药物晶体缺陷形成机理与关键性调控技术研究

Crystal defects of drug is an important factor affecting the crystal morphology and the follow-up pharmaceutical preparation as well as efficacy in pharmaceutical industry. However, the mechanism and process control of drug crystal defects are inadequate and there is no scientific theoretical guidance, which is not conducive to the further improvement of drug quality. In this project, thiourea with simple chemical structure and vinpocetine with poor solubility are selected as model compounds, various online and off-line analytical technologies are applied to fully analyze the crystal defects, combined with quantum mechanics and molecular simulation, the changes of microscopic and macro structure in drug crystal defect formation will be studied. Through online and off-line analysis technology, the effect of solvent, temperature, concentration, additives and external field conditions on crystal defect formation will be further investigate, then the models of crystal defect formation and a thermodynamic and dynamic database of crystal defect formation will be built. Based on the study of molecular self-assembly mechanism and process control of crystal defect formation, combined with molecular simulation technology, rational control and prediction of crystal defects will come true, rational design strategy and screening principle of crystallization conditions will be built. This study will achieve the controllable preparation of crystal with drug defect, thus providing a new approach to optimizing the drug crystal morphology.

药物晶体缺陷的形成是制药工业中影响药物晶体形态和后续的制剂加工及药效的重要因素，但是目前对药物晶体缺陷的机理及过程调控研究不足，缺乏科学理论指导，不利于药物品质的进一步提高。本项目拟以分子结构简单的硫脲和难溶性药物长春西汀等为模型，开发多途径、多尺度、在线和离线相结合的分析方法，结合量子力学和分子模拟方法，研究药物晶体缺陷形成过程中微观和宏观尺度结构的变化，揭示晶体缺陷形成的分子自组装机制和晶体结构演变规律；通过在线和离线分析技术，进一步研究溶剂、温度、浓度、添加剂及外场条件等对晶体缺陷形成的影响，构建晶体缺陷形成模型和晶体缺陷形成的热力学、动力学数据库；基于晶体缺陷形成过程中分子自组装机理和过程条件规律的研究，结合分子模拟技术，应用于晶体缺陷的理性控制和预测，提出药物缺陷晶体的理性设计策略和结晶条件的筛选原则，从而实现药物缺陷晶体的可调控制备，为药物晶体形态学优化提供了新的思路。

在药品生产过程，药物晶体缺陷不仅关系着药品的纯度，更影响着产品的其它粒子特性（如堆密度、溶解性和生物利用度等），对于仿制药的研发，晶体缺陷直接关系到药品的一致性评价工作，然而目前对于有机药物晶体缺陷，尤其是对于缺陷形成机理的研究尚不完善。本项目以硫脲、长春西汀、过氧化二异丙苯三种化合物作为主要的模型药物，通过离线检测及过程在线监测手段，对三种药物的晶体缺陷形成过程进行了连续化的全程观测及关键点的表征。考察了不同溶剂、不同结晶方式、不同过饱和度、不同温度、不同添加剂，不同气体氛围下的结晶参数对晶体缺陷的影响。结合分子模拟软件对晶体不同晶面进行指标化研究，计算了不同晶面的表面附着能，将改进后的表面粘附能（MAE）模型用于分子动力学模拟，计算了不同晶面的相对生长速率，综合分析了特殊晶面的分子排列状态和晶面-溶剂-溶质-气体分子之间的相互作用，以获得接近真实条件的每个晶面的相对生长速率，揭示了被考察模型药物晶体缺陷的形成机理，通过对机理的探讨，提出了改善及消除晶体缺陷的有效控制手段。