3’UTR的异常选择性多聚腺苷酸化调控肿瘤的机制研究

Up to 70% of all breast cancer patients over-express ERα and Tamoxifen is an ER antagonist that competitively inhibits the interaction of estrogen with ER, thus repressing ER activity. Although about 50% of patients benefit from this therapy, almost all responsive tumors eventually relapse due to the development of Tamoxifen resistance. 3T-seq sequencing platform at the genomic level has brought the studies of Tamoxifen resistance to the new horizon. In this proposal, we will screen the aberrant alternative polyadenylation of the 3'UTR in the Tamoxifen resistant breast cancer cell lines genome-widely. The molecular network involving aberrant expression of miRNAs, RNA-binding proteins as well as transcription complexes will be systematically investigated. It is with hope that the proposed studies should improve our understanding of Tamoxifen resistance and might be helpful to circumvent the drug resistance in the clinical setting.

高达70%的乳腺癌患者过表达雌激素受体ERα，他莫昔芬是针对这类患者的有效治疗药物，其可以与雌激素竞争性的结合ERα，阻断ERα的活性。虽说约50%的ERα阳性乳腺癌患者能从他莫昔芬治疗中获益，但几乎所有的这类患者最终会对他莫昔芬耐受。3T-seq测序技术给他莫昔芬耐药的研究带来了新的机会。本项目针对乳腺癌的他莫昔芬治疗耐受模型，以系统性地筛选治疗耐受建立过程中基因3'UTR异常选择性多聚腺苷酸化为切入点，结合3'UTR作用分子，如miRNA及RNA结合蛋白的研究，深入研究调控乳腺癌他莫昔芬治疗耐受演进的分子机制。希望藉此能更深刻认识选择性多聚腺苷酸化与miRNA调控的交互作用，阐明基因3'UTR异常选择性多聚腺苷酸化与相关非编码RNA及蛋白分子协同进化的机制，提高对复杂系统中肿瘤演变与进化规律的认识,探讨寻找肿瘤预后新标志物、个体化治疗与应对临床治疗抗药性的新策略。

高达70%的乳腺癌患者过表达雌激素受体ERα，他莫昔芬是针对这类患者的有效治疗药物，其可以与雌激素竞争性的结合ERα，阻断ERα的活性。虽说约50%的ERα阳性乳腺癌患者能从他莫昔芬治疗中获益，但几乎所有的这类患者最终会对他莫昔芬耐受。3T-seq测序技术给他莫昔芬耐药的研究带来了新的机会。本项目针对乳腺癌的他莫昔芬治疗耐受模型，以系统性地筛选治疗耐受建立过程中基因3'UTR异常选择性多聚腺苷酸化为切入点，结合3'UTR作用分子，如miRNA及RNA结合蛋白的研究，深入研究调控乳腺癌他莫昔芬治疗耐受演进的分子机制。本项目较好地完成的预期研究目标，即：揭示了在他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞中，HuR基因3'UTR异常选择性多聚腺苷酸化导致其3'UTR缩短，进而导致HuR蛋白表达上调。升高表达的HuR蛋白结合到ERBB2的3'UTR促进了ERBB2的表达进而引起乳腺癌细胞的他莫昔芬耐药。本研究为深刻认识选择性多聚腺苷酸化与miRNA调控的交互作用，阐明基因3'UTR异常选择性多聚腺苷酸化与相关非编码RNA及蛋白分子协同进化的机制，提高对复杂系统中肿瘤演变与进化规律的认识,探讨寻找肿瘤预后新标志物、个体化治疗与应对临床治疗抗药性的新策略。