基于CMOS图像传感器及微流控技术的细胞检测片上实验室关键技术研究

Automatic counting and detection of cells is one of the widely concerned topics in modern medicine and life sciences. The combination of CMOS image sensor and microfluidic technology has a large potential in developing a micro intelligent cell detection system working fast with high precision and low cost. To solve the key problems of difficult to identify and count cell numbers from the low resolution pictures based on the CMOS image sensor and microfluidic technology, we propose a novel method by using microfluidic technology to focus the cell and identifying the cell features. By this method, as well as the background is simplified, the complex cell tracking algorithm is transferred to simple distance calculation, which realizes accurate cell tracking. On this basis, the cell image amplification algorithm is investigated to implement the classification and counting of cells. Then similar cell populations are registered through super-resolution algorithm and amplified by interpolation to compose a virtual cell with statistical significance. The important information, including shape, size, morphology distribution and nucleocytoplasmic ratio of the statistical cell is directly displayed in the form of image. In the end, the integration scheme of CMOS sensor and digital image processing chip is provided, laying a theoretical and technical foundation for the CMOS image sensor and microfluidic technology based cell detection lab on chip.

细胞自动计数与检测是现代医学和生命科学广泛关注的问题之一，CMOS图像传感器和微流控技术的结合有可能开发出快速、准确和低成本的微型智能细胞检测系统。针对基于CMOS图像传感器和微流控技术的细胞检测中低分辨图像难以识别和计数的关键问题，本项目首先研究了利用微流控技术对细胞液进行聚焦和特征识别的方法，在简化背景的同时，将复杂的细胞跟踪算法转化为简单的距离计算，实现了对细胞的准确跟踪，在此基础上进一步研究了细胞图像的放大方法，实现对细胞的分类和计数；然后，通过超分辨率算法对同类相近细胞群进行配准和插值放大，合成具有统计学意义的虚拟细胞，并以图像形式直观显示出统计完成后的细胞形状、大小、形貌分布及核质比等重要信息；最后给出了基于CMOS图像传感器与数字图像处理的芯片集成方案，为实现基于CMOS图像传感器和微流控技术的细胞检测片上实验室奠定理论及技术基础。

细胞是生命活动的基本单元，细胞特征可以反映生命状态的基本信息。对细胞进行自动计数及检测是现代医学和生命科学广泛关注的问题之一。根据目前细胞检测及计数方法是将测试样品制备在载片上，通过显微镜观测，人工进行分析及计数，这种方法存在设备体积大、对操作人员专业知识要求高、检查结果因人而异，难以在户外、偏远诊所应用的问题。为了解决以上问题，本项目提出了基于CMOS图像传感器和微流控技术的无透镜片上细胞检测系统的研究目标和方案。.首先构建了无透镜细胞图像采集系统模型，通过仿真分析了光源、细胞距CMOS图像传感器表面的距离对细胞成像效果的影响。仿真结果表明，当目标距传感器表面距离大于100um时，衍射现象较为明显。为了实现接触成像，将微流控通道直接键合在揭去盖板的图像传感器表面，有效减小了细胞距传感器的距离，采集到受衍射现象影响较小的细胞图像。通过ANSYS软件仿真细胞在微通道内随层流的运动，并通过实验验证，确定鞘液通道和主通道夹角60度的最佳聚焦夹角，实现了细胞液的有效聚焦。进一步设计了带有挡板的3D聚焦微流控通道，将细胞控制在通道内紧贴通道下表面流动，缩小细胞样品到CMOS图像传感器像素单元表面距离，为接触成像获取高质量细胞图像打下良好基础。.对采集的细胞图像进行分割、跟踪处理，实现了血细胞的计数。使用传统PPED方法提取低分辨率细胞边界特征，并结合提取的细胞大小信息提出了一套无透镜系统下三类白细胞分类算法。进而以LeNet-5网络为模板提出了一套适合本系统的CNN细胞图像分类方法，其网络测试正确率达到90%。采用CFFNet网络实现了具有同类细胞共性的“虚拟细胞”图像的合成，并利用“虚拟细胞”图像得到同类细胞的核质比等特征参数。为缩短以上图像处理中神经网络算法的运算时间并减小设备体积，采用了自行研发的ZION处理器对神经网络进行加速，相比于Intel i7处理器,单核性能能够加速至少11倍。为进一步提高细胞检测速度，针对卷积神经网络进行了VLSI设计，并对电路进行了低功耗优化。该设计已经使用Verilog硬件描述语言编写RTL级代码，并通过FPGA仿真验证。通过一系列研究，基于CMOS图像传感器及微流控技术的细胞检测片上实验室已基本实现，为产品化打下基础。