新型手性烯醇钛试剂与共轭不饱和羰基化合物的区域及立体选择性反应及其合成应用研究

Titanium enolate reagents play a key role in the synthesis of drugs, complicated natural products and optically active molecules. The initial research showed that Lewis acids were able to control 1,2- and 1,4-regioselectivity in the reaction of beta-hertroatom chelated titanium enolates with alpha, beta-unsaturated ketones, and to accomplish the switching between 1,2- and 1,4-regioselectivity. However, selective control in the reaction of titanium enolates with other conjugate unsaturated carbonyl compounds is lack of research. In this proposal, novel two-heteroatom chelated titanium enolates with two chiral centers and functionalized chiral titanium enolates with phosphorus (sulfer) and diazo groups are designed and synthesized to exploit their regio- and stereoselective reactions with various conjugate unsaturated carbonyl compounds. Regio-selective control switch via chlorine-bridge is designed to accomplish the switching in two regioselectivities. High stereoselectivity of these reactions is induced by chiral auxiliary or chiral fuctional groups. It is expected to obtain the control rule and mechanism of chlorine-bridge switch in the regioselective reaction of titanium enolate reagents, and to establish a novel and efficient control model in regioselective reaction. New optically active compounds, heterocyclic compounds such as (2,3-dihydro, tetrahydro)furan and pyridine are synthesized in this proposal. Therefore, the project has an important scientific and practical value.

烯醇钛试剂在药物、复杂天然产物及光学活性分子砌块的合成中扮演关键角色。前期研究发现，Lewis酸调控beta-单杂原子螯合烯醇钛试剂与alpha,beta-不饱和酮加成反应，实现了1,2-与1,4-区域选择性和区域选择性方向的切换，但与其它类型共轭不饱和羰基化合物的选择性控制的基础研究缺乏。本申请项目拟设计双手性中心双杂原子螯合及磷（硫）和重氮双官能团化的新型手性烯醇钛试剂，探讨与各种共轭不饱和羰基化合物的区域及立体选择性反应；拟通过Lewis酸间的氯桥键设计区域选择性控制开关，实现区域选择性及区域选择性方向的切换；拟通过手性辅剂或手性官能团的诱导，实现立体选择性。本项目的实施，有望获得氯桥键调控烯醇钛试剂区域选择性反应规律和控制机制，建立新颖有效的反应选择性控制模式，立体选择性合成多种重要中间体，并应用于新型光学活性、（二氢、四氢）呋喃及吡啶等杂环化合物合成，具有重要科学意义和应用价值。

本项目设计合成7种烯醇钛试剂：含磷双手性中心辅基、Evans辅基及手性亚砜单手性辅基的手性烯醇钛试剂、α-重氮-β-羰基酯（酮，酰胺，膦酯，砜）衍生的非手性烯醇钛试剂；探讨这些烯醇钛试剂的区域选择性及非对映选择性反应，建立辅基结构与反应选择性的对应关系；通过Lewis酸的作用，调控区域选择性方向；通过DFT计算和控制实验，确定了-重氮--羰基酯及膦酯衍生的烯醇钛试剂与,-不饱和酮区域选择性反应的控制机制；通过选择性亲核加成导入重氮基，利用重氮基的典型反应，合成六种近二百个新型杂环化合物。主要成果：1) 磷杂戊环双手性中心辅基衍生的烯醇钛试剂与各种醛反应，非对映选择性合成-羟基羧酸衍生物；2) 各种烯醇钛试剂与炔醛的加成具有100%1,2-区域选择性，炔醛上的取代基对区域选择性没有影响，Lewis酸能加快反应，但不能改变区域选择性方向；3) 与各种共轭不饱和酮的加成反应，1,2-与1,4-加成选择性具有较大的取代基效应，并且辅基对区域选择性方向起决定性作用；4) 1-重氮-2-羰基-5-炔酮（酯、酰胺）的Ag(I)或酸催化区域选择性逆转环化，有效构建重氮4-吡喃酮衍生物和重氮3(2H)-呋喃酮衍生物；5) 1-重氮-2-羰基-4-炔膦酯（砜）的Ag(I)环化，构建相应的重氮4-吡喃酮基膦酯（砜）；6) 1-重氮-2-羰基-5-炔酮（酯、酰胺）、1-重氮-2-羰基-4-炔膦酯（砜）碱催化环化有效构建相应的吡喃[3,2-c]骈吡唑-7(1H)-酮衍生物；7) 过渡金属催化1-重氮-2-羰基-5-炔酮（酯、酰胺）、1-重氮-2-羰基-4-炔膦酯（砜）与烯烃的连续环化有效构建相应的2-环丙基-4-吡喃酮衍生物；8) 炔烯酯（酮、酰胺）经三步法合成新型吡唑联三唑杂化化合物；9) 基于2-炔基共轭不饱和酮的1,4-加成产物，构建新型多官能团呋喃衍生物；10) 1-重氮-2-氧-丁膦酸二乙酯衍生的烯醇钛试剂与各种醛反应，非对映1,2-区域选择性合成-羟基膦酯，再经O-H插入-Wittig-Hormer反应，非对映选择性合成3(2H)-呋喃酮；11) 通过DFT计算结果和控制实验，确定烯醇钛试剂与,-不饱和酮区域选择性反应为动力学控制，并具有不可逆性特点。项目的研究结论为新型烯醇钛试剂的设计、选择性反应及杂环化合物的合成应用提供了理论基础和方法学。