miRNA-基因双层网络的构建与分析方法研究

As the basic components of life system, biomolecules constitute complex biological networks in different interplays. Aiming at deciphering the mechanism that miRNA are involved in synergistic regulation of different gene networks, the project tries to develop an approach to construct the miRNA-gene bilayer network, and a series of corresponding methods for module detection, dynamics evolution and association analysis. Firstly, the functional gene network is constructed by integrating different functional correlations among genes that inferred from heterogeneous omics data. Secondly, fully considering the mechanism that miRNA binds its targets, the project proposes a method to predict miRNA targets based on deep learning. Thirdly, based on the measurement of the functional similarities between miRNAs, a miRNA-miRNA network is constructed and a miRNA-gene bilayer network is further obtained. Finally, the project gives the 3D-clustering method based on modularity measurement and hierarchical clustering to detect and analyze the modules of bilayer network. It also studies the spatiotemporally dynamic evolution characteristics of miRNA-gene regulation module, and the methods to analysis the association between miRNA and disease. This project will be significant to incorporating the new information methods such as machine learning into the biology science, which can be potentially applied to structural understanding of biological complex network.

生物分子作为生命系统的组成成分，通过不同形式的互作构成了复杂的生物网络。本项目针对miRNA参与不同形式的基因网络并发挥调控作用的特点，发展miRNA-基因双层网络构建方法，并研究该网络的功能模块识别、动态演化与关联分析。首先，基于不同组学数据推测基因功能关联关系，进而整合为全基因组的功能基因网络。其次，充分考虑miRNA与基因的靶向作用机制，利用深度学习方法预测miRNA靶基因。然后，在提出miRNA功能相似性度量方法基础上，构建miRNA-miRNA网络，进而建立miRNA-基因双层网络。最后，给出基于模块性度量和层次聚类的3D-聚类方法，实现对双层功能网络的模块识别，并研究miRNA-基因调控模块的时空动态演化特性、miRNA与疾病的关联分析方法。本项目对研究机器学习等信息方法与生物科学的结合具有重要的理论意义，并在生物复杂网络结构分析方面具有潜在的应用价值。

miRNA和基因都是生物信息学的主要研究对象，本项目创新性地给出miRNA-基因双层网络概念，利用深度学习、聚类算法等信息理论与方法，围绕双层网络的构建与分析开展工作，并重点研究了miRNA 靶基因预测、双层网络纯化、miRNA 与疾病关联预测等算法。项目属于生物信息学、人工智能交叉学科研究方向，取得如下重要结果：. （1）在基于多数据融合的功能基因网络构建方面，提出一种基于多组学生物网络的癌症关键基因模块挖掘方法，提高了预测准确性。. （2）在miRNA 靶基因预测方法研究方面，提出了一种基于卷积神经网络的靶基因预测模型，并采用约束松弛方法构建均衡数据集，实验结果表明靶向特征匹配互补特性的重要性大于保守特性和可接近性。. （3）在miRNA-基因双层网络构建与纯化方面，提出了一种基于伪3D聚类算法的双层模块识别方法，具有层级性、交叠性和高内聚性；基于参考网络思想，提出了一种纯化基因功能相似网络方法，网络具有较好的网络特征和可靠性。. （4）在双层网络动态演化分析方面，提出了一种动态-静态混合的时序蛋白质网络构建方法，可以提高蛋白质复合体识别的准确性。. （5）在miRNA 与疾病关联预测方面，分别提出了基于正样本和潜在特征提取、隐条件随机场、密度聚类的二分网络投影、以及加权矩阵分解预测方法等，提高了预测性能。. 共发表论文44篇，其中国际期刊论文28篇；SCI、EI、中文核心期刊分别收录26篇、10篇、6篇。作为第一完成人，项目负责人郭茂祖教授获得2019年教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖二等奖1项。结合本项目研究工作，培养毕业博士8人、硕士7人。. 本项目将对进一步理解生物复杂网络模型构建、miRNA-基因-疾病三者层次关系具有重要的理论意义，对利用信息科学的多数据融合和人工智能算法研究生物信息学问题具有借鉴作用。