基于kisspeptin系统探讨发育关键期环境双酚A暴露对儿童青春发育的影响及其作用机制

Over the past half century, a trend has been reported toward earlier pubertal onset across the world, with the implication that altered pubertal development may lead to adverse social and health conditions. Bisphenol A (BPA) is a typical environmental endocrine disrupting chemical (EDC). Animal studies suggest that BPA can disrupt sexual development, but population based studies are very scarce, especially studies on mechanisms. Previous studies by the applicant suggested that peripubertal BPA exposure was associated with earlier onset of puberty and delayed pubertal progression, but the findings were limited by the cross-sectional study design. On the other hand, kisspeptin system is not only considered as the key point to trigger the onset of puberty, but also may be the target for disruption by EDCs. At present, the effect of BPA exposure on kisspeptin system has not been studied in the general population. This study is to explore the effects of BPA exposure on pubertal development and the underlying role of kisspeptin system, based on the birth cohort previously established by the applicant's team. It will provide direct evidence for the causality between BPA exposure and pubertal development. In addition, we extend the exposure window to different critical stages of development. It will be helpful for a better evaluation on the safety of BPA, which is of great public health significance.

近半个世纪来，世界范围内儿童青春发育启动提前的趋势不断见诸报道，青春发育异常可能引起一系列社会和健康问题。双酚A（Bisphenol A，BPA）是一种有代表性的环境内分泌干扰物（EDCs），动物研究提示BPA能扰乱性发育，但相关人群研究还十分欠缺，尤其缺乏作用机制研究。申请人前期研究首次提出，围青春期BPA暴露与青春发育启动提前、进程延缓相关，但该发现受限于其横断面研究设计。另一方面，kisspeptin系统不但被认为是触发青春发育启动的关键点，还可能是EDCs干扰的作用靶点。目前尚未见在一般人群中考察BPA暴露对kisspeptin系统的影响。本研究将利用申请人所在团队前期建立的出生队列，基于kisspeptin系统探索BPA暴露对儿童青春发育的影响及其作用机制，为建立两者的因果联系提供直接证据，并将暴露窗口拓宽到不同发育关键期，有利于科学评价BPA的安全性，具有重要的公共卫生学意义。

近几十年来，儿童青春发育启动提前的趋势不断见诸报道，青春发育异常可能引起一系列社会和健康问题。动物研究提示，双酚A（Bisphenol A，BPA）能扰乱性发育，但相关人群研究还十分欠缺，尤其缺乏作用机制研究。另一方面，kisspeptin系统不但被认为是触发青春发育启动的关键点，还可能是EDCs干扰的作用靶点。本研究基于孕期-出生队列，一方面从人群水平评估不同发育关键期BPA暴露与儿童青春发育的关系，另一方面通过实验室检测分析不同发育期关键BPA暴露对kisspeptins水平的影响，从而探索BPA暴露- kisspeptin系统-儿童青春发育的相关性，并按照不同发育关键期探索BPA通过kisspeptin系统影响青春发育的潜在生物学机制。本研究结果显示孕期BPA暴露与儿童青春期前kisspeptin水平改变有关，且与男生外生殖器启动延迟有关，男生青春期前kisspeptin水平与外生殖启动呈正向相关，孕期BPA暴露可能通过影响青春期前kisspeptin水平干扰儿童青春发育。此外，拓展研究基于BPA替代物逐渐取代BPA用于工业生产、但其潜在危害尚存在大量研究空白的现状，将暴露因素从BPA延伸到多种双酚类似物(BPs)，发现BPF、BPS孕期暴露与子代儿童kisspeptins水平上升有关，其中BPF贡献最大；考虑到kisspeptin在不同生命阶段对生殖的重要调控作用，本研究从关注青春发育前的kisspeptin扩展了孕期这一关键生命阶段，发现孕期BPA及替代物BPF、BPS暴露与孕妇kisspeptin水平降低有关，其中BPS贡献最大。拓展研究提示，孕期BPs暴露可能通过影响kisspeptins水平造成不良妊娠结局；考虑到BPA替代物正逐步成为一类新型环境污染物，其潜在健康危害亟需得到关注和全面评估。