恶病质肌肉萎缩中Myostatin表达调控的机制研究

The cancer has become the first cause of death in China. About 50% -80% of cancer patients will eventually enter a state called cachexia, which will lead to approximately 30% of cancer deaths directly. The most critical feature of cachexia is muscle atrophy (Muscle wasting). Myostatin is a negative regulator of muscle growth. Previous preliminary studies have demonstrated that the block of Myostatin signal pathway can reverse muscle atrophy of animal cancer cachexia and prolong survival, suggesting that the activation of Myostatin signaling pathway may be one of the important cause of cancer cachexia. Scientists speculate that the molecular mechanisms of cachexia may hide some better ways to improve cancer treatment. The complex relationship among cachexia - muscle atrophy - Myostatin is still poorly understood. Based on our research experience of muscle atrophy, the aim of this proposal is to deeply investigate the regulation of Myostatin signal pathway under muscle atrophy and cachexia by using muscle cell atrophy model in vitro, mouse cancer cachexia model and clinical blood samples of cancer cachexia. Myostatin signaling pathway will lay a theoretical foundation for the discovery of new therapeutic targets of cancer cachexia and improve cancer treatment.

癌症已成为中国国民第一死因。约50%-80%的癌症病人最终会进入恶病质状态，恶病质是导致约30%癌症死亡的直接原因。恶病质最关键的特征是肌肉萎缩。肌肉生长抑制素（Myostatin）是肌肉生长的负向调节因子，既往的初步研究发现Myostatin信号途径的阻断能动物逆转癌症恶病质的肌肉萎缩和延长生存，提示myostatin信号途径的激活可能是引起癌症恶病质的重要诱因之一。科学家推测研究恶病质的分子机制隐藏着发展和改进肿瘤治疗的更好途径，目前对癌症恶病质-肌肉萎缩-Myostatin三者间复杂的关系所知甚少。本课题的研究目标是结合本人多年对肌肉萎缩信号途径的研究，通过体外肌肉细胞萎缩模型、活体癌症恶病质小鼠模型和临床恶病质患者外周血样品，深入研究Myostatin信号途径的调控和癌症恶病质条件下Myostatin信号途径，为发现新的肿瘤恶病质治疗靶点及提高肿瘤治疗效果打下理论基础。

癌症恶病质是由肿瘤所导致的一种重要的疾病综合征。肌肉萎缩是癌症恶病质的常见症状之一，是一种进行性的代谢紊乱的表现。其最终会导致肌肉质量减轻，从而使患者的生活质量和存活率都受到严重的影响。迄今为止，还没有令人满意的临床治疗方法用于缓解癌症所致的肌肉萎缩。为了寻找更为有效的治疗方法，需要对肌肉萎缩的相关机制进行深入地研究。目前，对癌症恶病质所致肌肉萎缩的研究基本都集中在癌症恶病质的早期阶段，也就是在机体还没有出现严重的体重下降时。对于癌症恶病质的晚期阶段中出现的肌肉萎缩的相关情况还知之甚少。.为更好地了解癌症恶病质所致肌肉萎缩的分子机制，我们选择了两种不同的癌症恶 病质动物模型进行相应的研究。两个模型分别是 C26 结肠癌细胞所致的癌症恶病质模型 （ C26 模型）和路易斯肺癌细胞所致的癌症恶病质模型（ LLC 模型）。两个 模型中的小鼠分别在接种肿瘤细胞后的第 24 天和第 36 天被处死。 收取小鼠各组织材料，并进行相应的后续实验。丙戊酸（ VPA）是一种去乙酰化酶抑制剂。其在治疗其他疾病所致的肌肉萎缩方面具有重要的作用。所以其也很有可能具有减轻癌症恶病质所致肌肉萎缩的潜能。然后我们分别观察丙戊酸缓解肌肉组织或肌管细胞萎缩的作用。我们分别在动物水平和细胞水平观察丙戊酸缓解肌肉组织或肌管细胞萎缩作用。.ECC 小鼠和 LCC 小鼠与其各自的对照组小鼠相比，去瘤体重和肌肉组织重量都出现明显的降低。此外，我们发现脂肪组织也存在一定程度的萎缩并伴有脂质丢失、白色脂肪组织棕色化的现象。丙戊酸增加肿瘤组小鼠的肌肉组织的重量和肌纤维的横截面积。此外，在肌管细胞中， C/EBPβ 可以结合至 atrogin1 的启动子上， 促进 atrogin1 的表达。 丙戊酸可以抑制 C/EBPβ的表达，进而使 atrogin1 的含量下调。.虽然 ECC 小鼠和 LCC 小鼠的肌肉萎缩的现象和分子机制存在很多相同点，但是两组小鼠中出现表达含量的变化的分子却不完全相同。这些发现可能会为阻断癌症恶病质进入晚期阶段提供一定的理论基础， 从而避免晚期癌症恶病质所致的更为严重的肌肉萎缩。这将有利地促进人们研发新的相应的治疗靶点。