可环境触发“解交联”的多糖基纳米凝胶的构建、功能化和应用研究

因兼具良好生物相容性和可功能化的内部凝胶网络，基于水溶性多糖的纳米凝胶是药物控释的理想载体，而在生理环境中，尤其是细胞内活性物质触发下可"解交联"的多糖基纳米凝胶，无疑有利于药物释放的进一步调控，但迄今为止，具有普适性的相关制备方法仍未见报道。基于此，本申请将围绕这类纳米凝胶的高效制备、功能化和应用开展以下研究：（1）选用胞内活性物质存在下可"打开"双官能团联结键的交联剂，参与阴离子型单体的多糖接枝聚合，并固定聚合时主链-接枝链间氢键诱导自组装所得纳米组装体，从而一步制得交联点"可分解"的多糖基纳米凝胶，并对合成机理取得认识；（2）通过调控交联剂种类、用量等条件，达到"解交联"行为的调控，并研究其与纳米凝胶药物控释间的关系；（3）通过耦联磁性纳米颗粒和靶向分子来赋予纳米凝胶多功能性，并探讨其细胞转染和细胞毒性。本项目预期将发展多糖基纳米凝胶的新型制备方法，并为其生物医学应用奠定基础。

因兼具良好的生物相容性和可功能化的内部凝胶网络，基于水溶性多糖的纳米凝胶是药物控释的理想载体。而在生理环境中，尤其是细胞内活性物质触发下可“解交联”的多糖基纳米凝胶，由于其具有细胞内环境响应性，因而在药物控释中具有独特的优越性。但迄今为止，具有普适性的相关制备方法仍未见报道。基于此，本项目的研究提出并实施了一种简单高效的“自组装辅助制备”策略，制备了一类在细胞内活性物质触发下可“解交联”的多糖基纳米凝胶并系统研究了其性能和生物医学应用。本项目具体在如下三个方面取了研究结果。（1）分别从水溶性多糖如葡聚糖、壳聚糖等出发，引发含双键的羧酸或酯类单体在多糖主链上进行自由基接枝聚合。基于接枝链的“氢键”或“疏水”作用力诱导其自组装从而形成纳米尺度组装体，在此过程中加入含多个双键的交联剂参与聚合，从而使得所形成的自组装结构得以固定，一步制备具有交联结构的多糖基纳米凝胶。并对由一系列不同单体和多糖所得纳米凝胶的制备机理和性能进行了系统研究。（2）通过选用含二硫键的还原物质敏感性交联剂与含碳碳键的非环境敏感性交联剂，制备了具有不同环境响应特点的可“解交联”纳米凝胶。在此基础上，通过对引发剂，单体和交联剂投料量的调节，得到了具有可控“解交联”行为的凝胶。研究表明，这类具有二硫键交联点的纳米凝胶在细胞活性物质（如谷胱甘肽（GSH））触发下可“解交联”，从而有利于所负载药物的控制释放。（3）为了拓展该类多糖基纳米凝胶的生物医学应用，设计适当方法实现了纳米凝胶对多种功能物质的负载，包括抗肿瘤药物阿霉素、有机荧光探针、量子点、磁性纳米颗粒等，并探讨了所得功能性纳米凝胶在细胞标记、动物活体标记及抗肿瘤治疗方面的生物医学应用，从细胞和小动物实验层面上证实了该类多糖基纳米凝胶在淋巴结标记、肿瘤显影、及肿瘤治疗方面的应用前景。