糖基化异常的IgA1分子在IgA肾病中致足细胞损伤的机制研究

IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，IgA肾病患者的蛋白尿和肾小球硬化是影响预后的最强的危险指标。足细胞与蛋白尿和肾小球硬化均密切相关。我们的前期观察发现IgA肾病患者有足细胞损伤，但损伤的具体机制不明。既往关于IgA肾病发病机制的研究表明IgA1分子糖基化异常是IgA肾病的始动因素。最新研究表明致病性IgA1分子活化系膜细胞后可分泌炎性因子，通过细胞间交互作用造成足细胞损伤。近期有学者提出足细胞的上皮细胞－间充质细胞转分化（EMT）损伤机制，但在IgA肾病中尚无研究。申请者提出如下假设：糖基化异常的IgA1分子通过活化系膜细胞，产生可溶性因子作用于足细胞，致足细胞发生EMT损伤，参与IgA肾病蛋白尿和肾小球硬化的形成。本研究拟在体外细胞学水平探讨糖基化异常的IgA1分子通过细胞间交互作用致足细胞发生EMT损伤及其调控机制，并在IgA肾病患者的肾组织标本和尿液中脱落足细胞上进行验证。

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病，目前发病机制尚不明确。近年来有关发病机制的研究显示循环IgA1复合物是IgA在肾小球系膜区沉积及IgA肾病发生、发展的始动因素。本研究利用血清中纯化的IgA1复合物刺激体外培养的系膜细胞，继而用系膜细胞培养上清刺激足细胞，探讨IgA1复合物通过系膜细胞介导的对足细胞的间接损失机制。研究结果显示IgA肾病患者来源的致病性IgA1复合物可活化系膜细胞，上调系膜细胞CXCL1和TGF-β1的表达；上调表达的CXCL1和TGF-β1通过协同作用，致足细胞凋亡增加、黏附能力减弱。本研究提出了IgA肾病患者致病性IgA1复合物致足细胞脱落损伤的一种新的机制。通过进一步在IgA肾病患者尿液中检测CXCL1及TGF-β1水平，我们发现尿液中CXCL1及TGF-β1水平可预示IgA肾病疾病严重程度和长期预后，可作为评估IgA肾病的无创性生物学标记物。上述从发病机制到临床应用的研究结果，丰富了IgA肾病中IgA1复合物致病的假说，并发现了可预测IgA肾病患者预后的无创性生物标志物。