基因组三维空间结构和动力学的计算研究

Experimental evidence has shown that genome organization in 3-dimensional (3D) space is highly related to essential genome functions, such as transcription, replication and translocation, so it is necessary to understand 3D conformation of genome at higher resolution. The advances of experimental technologies, such as ChIA-PET, allow us to map long range loci interactions at genome-wide scale, which are providing dramatic number of experimental data to better understand how genome functions in 3D space. Though sharing 3D nature, these interactomes are still 2D network maps. In addition, little is known on why genome is organized to specific structure and how it functions in 3D space. In this project, we will investigate these scientific problems mainly based on ChIA-PET interactomes. In details, we will firstly predict static genome structure by using optimization strategy to integrate different source of spatial data. Secondly, the Monte Carlo simulation will be applied to investigate the dynamical properties of genome. Lastly, in combination with chromatin mark data, such as DNA sequence, DNA methylation, histone modification and gene expression, these 3D information will be used to study how genome structure and dynamics regulate genome functions.

实验表明基因组三维空间结构及其构象变换具有一定的规律性，并且跟细胞核基本功能密切相关，如基因转录、DNA复制、染色体易位等，因此人们有必要理解基因组三维空间结构和动力学。最新实验技术，如ChIA-PET，能够在全基因组范围内高通量捕获基因座空间交互，为更加深入地理解基因组三维空间特征提供了大量数据。基因座交互数据中蕴含着基因组三维空间信息，如何从这些交互数据推断和建立基因组三维空间结构和动力学是一个迫切需要解决的问题。本项目将以ChIA-PET数据为基础对上述问题进行计算研究。首先，本项目拟将使用数学优化策略来整合ChIA-PET空间交互数据和其它实验数据，预测基因组三维空间结构。其次，本项目将使用蒙特卡罗方法模拟基因组在三维空间中的动力学特性。最后，本项目拟将基因组三维空间结构及其动力学与染色质标志数据相结合来研究基因组空间特征的生物意义。

基因组三维空间结构与生物功能密切相关，如转录调控、DNA复制、染色体易位等，因此在三维空间中研究基因组组织模式具有重要意义。高通量染色体构象捕获技术的快速发展使得人们能够在全基因组范围内测定染色质交互数据，从而研究基因组三维空间结构。然而染色质交互本质上是从复杂三维空间结构中捕获的二维交互数据，且具有噪声高和偏好强的特点，因此如何从海量数据中有效解析染色质三维空间结构及其生物学功能成为一个重要生物信息学问题。本项目通过深入分析染色质交互来揭示基因组三维空间结构特征，并整合其它组学数据阐明结构的生物学功能。首先，我们通过分析不同实验测定的染色质交互数据，发现交互频率沿着基因组距离的局部衰减速度能够很好地反映染色质区间的整体结构特征。通过使用局部衰减速度，我们开发了一种自动化的染色体三维建模方法，实现了不同细胞系和不同染色质区间的三维空间结构比较，揭示出染色质三维空间结构变化与表观遗传改变之间有着密切联系。其次，拓扑结构域是组成染色质高阶结构的重要单元，但早期的研究主要集中于拓扑结构域在基因组位置上的稳定性和保守性，对其内部组织结构研究较少。我们深入分析了哺乳动物基因组中的拓扑结构域，发现其存在着不同的结构特征。我们定义了一种量化参数用于度量其内部结构特征，揭示出染色质拓扑结构域在不同类型细胞中能够发生显著的内部结构变化，从而改变结构域内部基因的调控和表达模式。为了方便用户使用这个度量方式，我们提供了计算量化参数的免费软件TADLib。最后，本项目参与了实验测定拟南芥生态型Ler的染色质交互数据，并成功将其用于组装拟南芥生态型Ler的基因组，对其它植物基因组组装具有借鉴意义。