线粒体蛋白SIRT5通过p300/CBP乙酰化调节p53在宫颈癌中的作用及机制

Cervical cancer is one of the most frequently occurring malignant tumors in women worldwide. High risk HPV is the necessary factor for cervical cancer carcinogenesis, while it is not adequate to induce malignant transformation. There must be key steps from HPV infection to promote to cervical cancer. It is important to explore the mechanisms of the vital molecules which will supply potential target therapic approaches. Recently our group has found that the expressions of Sirt5 in cervical cancer tissue samples were significantly higher than normal tissue samples, and knock down of the sirt5 in cervical cancer cell line changed the cellular biological characteristics. The down regulated of Sirt5 decreased the expression of acetylated p53 (K382), and the p300 inhibitor recovered the effects. Thus we hypothesized that P300/CBP might be the direct substrate, and Sirt5 induce the hypoacetylation of p53 via p300/CBP pathway. Since, cervical cancer is a well known HPV related tumor, the relative relationship analysis between Sirt5 and HPV infection may provide a therapeutic target for treatment.

高危HPV是宫颈癌发生的明确病因，但其存在并不足以造成病灶恶化成为肿瘤，必然存在有其他的关键因素导致肿瘤的发生。我们的前期研究发现Sirt 5在宫颈癌中呈高表达，而干扰其表达后细胞的生物学效应发生改变，提示Sirt 5在宫颈癌中的高表达可能有促进肿瘤生长的作用。而干扰Sirt 5的表达，p53的K382位点乙酰化水平显著增加，而这一效应在使用p300抑制剂后被削弱。因此我们推测p300/CBP可能是Sirt 5的去乙酰化底物，Sirt 5通过作用于p300/CBP，使其乙酰化的功能发生改变，引起P53乙酰化水平发生改变导致细胞生物学效应的改变。同时从Sirt 5和病毒癌基因表达水平分析病毒与Sirt 5表达的相关性，明确Sirt 5的调节表达与病毒感染间是否存在因果关系，从而揭示Sirt 5在宫颈癌中发挥的功能及其机制，为完善宫颈癌的致癌理论提供依据，为宫颈癌的靶向治疗提供新的干预手段。

宫颈癌仍然是严重威胁全球女性生殖健康的重要因素。高危人乳头瘤病毒是宫颈癌发生的必要条件，而从HPV 感染到宫颈癌发生之间必然存在有其他的关键因素导致肿瘤的发生。明确宫颈癌致病的关键环节和关键分子是探寻宫颈癌治疗靶点的必需前提。确定宫颈癌发生的关键分子有利于寻找潜在的治疗分子。Sirt 基因家族被认为是细胞对周围环境的感应器，是转录和代谢最重要的核心调节因子，其中去乙酰化酶活性是最重要的功能之一。本研究通过检测宫颈癌组织与癌旁组织Sirt5的表达水平，发现Sirt5在宫颈癌的表达异常增高。同时通过收集宫颈癌患者的临床病理参数资料，通过相关性分析发现宫颈癌中高水平Sirt5组具有更好的生存期。而通过体外实验，调控Sirt5的表达水平，发现并不改变病毒癌基因的表达，而促进了细胞迁移和转移的能力。并进一步通过乙酰化蛋白组学和转录组测序技术筛选Sirt5下游的信号通路，发现TGFβ激活的EMT信号通路受到影响。Sirt5的外源性表达不仅影响了EMT相关的基因的表达水平，同时也影响了smad2/3的磷酸化及其核内转移的过程，引起EMT的变化。而动物移植瘤模型也提示尽管不同组之间肿瘤的生长不一，但也没有显著的差异。而Sirt5高表达组的血管生成及相关基因的检测均显著升高。因此Sirt5通过激活TGFβ信号通路，促进细胞的EMT过程，促进了细胞的迁移和侵袭。该研究为宫颈癌寻找新的潜在的治疗靶点提供了研究基础。