小分子化合物Me6对辐射损伤造血系统修复作用的研究

Radiation can cause damage to the body's tissues and organs, among them repair of radiation damage of hematopoietic system is the most important and difficult problem. Our previous studies found a Small molecule Me6, which could promote the proliferation of mouse hematopoietic stem/progenitor cells after radiation in vitro, and could promote regeneration of human hematopoietic stem/progenitor cells of cord blood when radiated. So we hypothesized whether Me6 can promote repair of radiation-induced hematopoietic system damage. To verify the hypothesis, our research will promote regeneration of mouse and human stem/progenitor cells after radiation in vitro. Using radiation injury mouse model, we will confirm whether Me6 can promote repair of radiation-induced hematopoietic system damage. Combined with the results of gene chips, we will further confirm whether the protective effects of Me6 against radiation-induced hematopoietic system damage by activating Notch signaling pathways and the downstream gene HES1. Through the above research, we hypothesized that Me6 could promote repair of radiation-induced hematopoietic system damage by regulating the regeneration of stem cells, and lay the foundation of the drug development for the treatment of radiation damage.

辐射可以造成人体组织器官的损伤，其中造血系统的辐射损伤的修复是研究的重点及难点问题。我们前期研究发现一种小分子化合物Me6可以促进体外培养小鼠骨髓造血细胞的增殖，并且也可以促进人脐带血造血干/祖细胞的扩增，因此我们提出假设，Me6可能具有促进辐射损伤造血系统修复的能力。本项目拟首先通过体外实验，确定Me6是否可以促进辐照后的小鼠及人造血细胞的再生；动物实验，即利用辐射损伤的小鼠模型来确定Me6是否可以促进辐射损伤小鼠体内造血干/祖细胞的再生；结合我们前期基因芯片的结果，进一步探讨Me6是否可以通过激活Notch信号通路及其下游靶基因HES1来促进辐射损伤造血细胞的再生，明确其作用的分子机制。本项目研究有助于我们更好地了解体内造血干细胞再生的调控方式和调控机制，为我们今后开发用于造血组织辐射损伤治疗性药物奠定基础。

近年来，随着科学技术的进步及迅速发展，核电的应用、核武器的研究、食品药品的灭菌以及多种肿瘤的放射治疗等，核能已经在国防、医疗、工业、农业等众多领域得到了广泛的应用。然而，在核能给人类带来巨大福祉的同时，也给当今世界带来了严重的核辐射的危害。造血组织是辐射损伤最敏感的组织之一，其中骨髓造血功能在受到辐射损伤后的修复功能是非常缓慢的，可能贯穿于辐射损伤的始终，甚至可能导致急性放射病患者的死亡。在我们的研究中，发现了一种新型的小分子化合物Me6，这种小分子化合物可以显著提高致死剂量射线照射小鼠的生存率，提高辐射损伤小鼠外周血中白细胞、红细胞、血小板的数量。同时，Me6促进辐射损伤小鼠骨髓组织的修复，增加骨髓有核细胞数。并且，Me6能够促进辐射损伤小鼠体内造血干/祖细胞的再生，提高骨髓、脾脏中造血干/祖细胞的数量，促进其增殖。我们进行了竞争性再增殖实验以进一步评估Me6-动员的HSPC的再增殖能力，结果表明Me6是一种长期、多谱系的并且可以促进自我更新的造血干细胞的强大动员剂。对其机制进行探讨，我们发现，Me6通过激活的ERK，p38和AKT途径上调MMP-9的表达，从而降低BM中SDF-1a的浓度，进而促进HSPCs进入血液循环，促进了辐射损伤造血系统的修复。我们的研究表明，Me6有可能进一步开发用于临床治疗辐射损伤造血系统的患者，为我们今后开发用于造血组织辐射损伤治疗性药物奠定基础。