葡萄糖快速响应型有机小分子凝胶的设计、合成及性能研究

The insulin self-tuning controlled release system is very important in the treatment of insulin dependent diabetes mellitus. However, the existing glucose-sensitive polymer gels suffer from the large molecular weight and slow response. This proposal will focus on design, sythesis and properties study of new type of glucose-sensitive and rapid-responsive low molecular mass organogel, by introducing the glucose-sensitive group of phenylboronic acid into the gel. The low molecular mass organogel with specific structure will be fabricated by intermolecular self-assembly and induced-assembly to achieve fast recognition and rapid response of glucose molecules. The characteristic of the synchronous release of insulin with the elevated glucose concentration in this organogel would be applied to automatic controlled release system of insulin. .Furthermore, quantitative calculation and in situ spectroscopic technique will also be combined in this proposal to explore intermolecular assembling mechanism and assembling driving force of low molecular mass organic gelators (LMOG). Therefore, controllable self-assembly of glucose-sensitive low molecular organogel could be realized, by revealing the general effect of the LMOG molecular structure on the gels' structure and properties. .This research not only explores for a kind of novel glucose-sensitive and rapid-responsive low molecular mass organogel as insulin controlled release materials, but also explores for a theoretical basis of controllable self-assembly of glucose-sensitive low molecular organic gels.

胰岛素自调式控制释放体系对胰岛素依赖型糖尿病的治疗具有重要意义。而现有糖敏型高分子凝胶作为胰岛素控制释放载体材料存在分子量较大而对葡萄糖分子响应较慢的缺陷。本项目拟将葡萄糖敏感基团引入有机小分子凝胶体系，设计合成一类含苯硼酸基团的糖敏型有机小分子凝胶因子，通过分子间自组装与诱导组装构筑特定形态的小分子凝胶，实现对葡萄糖分子的快速识别与响应，从而达到胰岛素在小分子凝胶中随血糖浓度升高而同步释放的目标，以期应用于胰岛素自动控制释放体系。此外，本研究还结合量化计算和原位波谱技术探索凝胶因子间组装机理及驱动力，揭示有机小分子结构对凝胶结构及性能调控的一般规律，实现糖敏型有机小分子凝胶的可控自组装。本研究不仅为探索有机小分子凝胶的糖敏化和快速响应提供实验基础，为糖敏型有机小分子凝胶的可控自组装提供理论依据，同时为新型葡萄糖敏感型有机小分子凝胶在胰岛素控制释放中的应用提供可借鉴的经验。

降血糖药物自调式控制释放体系对糖尿病的治疗具有重要意义。而现有糖敏型高分子凝胶作为胰岛素控制释放载体材料存在分子量较大而对葡萄糖分子响应较慢的缺陷。本研究将葡萄糖敏感基团引入有机小分子凝胶体系，设计合成了一系列苯丙氨酸、双甘肽修饰的苯硼酸类糖敏型有机小分子凝胶因子，实现良好的葡萄糖/pH的敏感性和选择性。该系列小分子凝胶因子可实现在多种溶剂中进行胶凝自组装成纳米纤维状的三维网络结构，成胶性能良好。结合波谱、光谱技术，揭示了凝胶组装驱动力。通过对凝胶因子在不同浓度、温度和凝胶化时间的波谱、光谱研究，发现通过调控有机小分子凝胶因子凝胶因子间的氢键、π-π叠加作用力和范德华作用力，可以有效的调节小分子凝胶因子之间的自组装，以及显著改变有机小分子凝胶因子的成胶能力。该研究为进一步功能为导向的分子结构设计提供了基础。.通过在线紫外跟踪动力学研究、理论计算证实了所设计合成的这一系列苯丙氨酸、双甘肽修饰的苯硼酸类糖敏型有机小分子凝胶具有良好的葡萄糖/pH的敏感性和选择性。研究发现这类凝胶在糖尿病静脉血浆葡萄糖的临界浓度（2.1 mg/mL）时显示出良好的响应性。并且在对不同的糖（葡萄糖、半乳糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖和果糖）的响应能力的研究中，发现我们设计的小分子凝胶具有葡萄糖选择性灵敏响应。研究同时发现凝胶具有良好的pH响应性且可循环性。该研究为进一步实现快速、敏感的降血糖药闭环给药凝胶系统提供了基础。.本研究所设计的有机小分子凝胶对葡萄糖表现出来了良好的响应性，为进一步探索其在药物控释体系中的应用，首先评价了该凝胶因子的生物相容性。小分子凝胶因子与NIH/3T3小鼠胚胎成纤维细胞共孵育，发现细胞存活率都大于90%，激光共聚焦扫描电镜对凝胶层扫发现细胞能深入到小分子凝胶的三维空间中生长和贴附，说明这类凝胶因子对细胞无毒，生物相容性好。在此基础上研究发现小分子凝胶因子可以与部分降血糖药物及胰岛素实现共凝胶，其载药量可达到50%，在不同浓度的葡萄糖溶液中表现出了良好的响应性，当葡萄糖浓度达到2.1 mg/mL，小分子凝胶因子间的相互作用力被破坏而发生响应，通过糖敏感行为实现药物的控制释放。.本研究不仅为探索有机小分子凝胶的糖敏化和快速响应提供实验基础，为糖敏型有机小分子凝胶的可控自组装提供理论依据，同时为新型葡萄糖敏感型有机小分子凝胶在降血糖药物同步控制释放提供可借鉴的经验。