硫酸酯多糖溶液构象与抗凝血活性的构效关系

活性活性稳定性是制约多糖类新药创制的"瓶颈"，溶液构象变化为溶液微环境影响多糖活性稳定的内在本质。本项目依据高分子溶液理论，通过常温离子液诱导葡聚糖硫酸酯的构象从无规线团向多链聚集态的系列过渡变化，构建同一一级结构下各种构象状态的多糖化学库；通过核磁共振、静/动态激光散射和体积排阻色谱联用技术分析离子液中糖链的刚性和空间尺寸等微观结构，结合数值分析，获得表征糖链溶液构象的无因次量纲；运用表面等离子共振生物传感免疫分析系统，实时监测该多糖抗凝血过程中与靶蛋白分子识别的动力学过程，得到表征其体外抗凝血活性的系列数据；以此为基础，利用人工神经网络建立构象与活性两数据库的关联，构建表征葡聚糖硫酸酯的溶液构象与体外抗凝血活性构效关系的数学模型，采用半经验优化方法，确定"活性构象"。.该研究可为抗凝血多糖药物的设计提供分子模型，指导多糖药物应用中微环境的控制，为多糖构效关系研究提供新的思路。

活性稳定性是制约多糖类新药创制的“瓶颈”，溶液构象变化为溶液微环境影响多糖活性稳定的内在本质。受国家自然科学基金资助，本项目研究了“硫酸酯多糖溶液构象与抗凝血活性的构效关系”。结果表明，葡聚糖硫酸酯（GS）在亲水性溶液中糖链聚集是导致多糖活性降低的关键，离子液介导下，糖链的微环境改变，链的疏水性提高，糖链由刚性结构向规则的三股螺旋结构发生一系列过渡变化；GS的构象还受到硫酸酯基团在糖链上的位置与分布、取代度以及分子量大小等结构因素的影响；糖链的三股螺旋结构是DS产生抗凝血的“活性构象”，通过添加离子液和超声处理联合作用，可促进“活性构象”的形成与稳定。该研究可为抗凝血多糖药物的设计提供分子模型，指导多糖药物应用中微环境的控制，为多糖构效关系研究提供新的思路。此项目的研究成果发表论文15篇，参加国际会议3场，获得国家发明专利3项，培养毕业研究生4人。