IL-25在哮喘对吸入型糖皮质激素治疗反应性差异中的机制研究

Asthma is a heterogeneous disease that can be subclassified based on clinical, pathologic, and molecular features. Airway epithelial cytokine (IL-25) is important for allergen uptake, sensitization to allergen, and initiation of allergic inflammation. We found that the expression level of IL-25 in airway epithelial cell and plasma were increased significantly. The differentially expressed of IL-25 was highly correlated with Th2 asthma phenotype. IL-25-high subjects have better response to ICS treatment than IL-25-low subjects with asthma. We hypothesize that IL-25 is related with the heterogeneity of asthma, and the IL-25 signaling pathways is also related with the different response to ICS of IL-25-high and IL-25-low subjects with asthma. For this purpose, we explored the mechanism that IL-25 signaling pathway involved in the response to ICS treatment with different asthma phenotype. Our findings may provide important reference value of the reasonable therapy of asthma.

支气管哮喘具有不同的临床、病理及分子表型，不同表型的哮喘患者对吸入型糖皮质激素（ICS）的治疗反应存在较大差异。气道上皮细胞因子IL-25在过敏原摄取、致敏以及促进Th2细胞免疫过程中起重要作用。我们前期的研究发现，哮喘患者气道上皮细胞和血浆中IL-25的表达水平明显增加，IL-25的表达分型（IL-25 high和IL-25 low）与Th2哮喘表型高度相关，ICS对IL-25 high哮喘患者的治疗效果明显优于IL-25 low者。我们推测IL-25与哮喘的异质性有关，IL-25信号通路可能与不同表型哮喘对ICS的治疗反应存在差异有关。本项目通过离体和在体实验，进一步探讨IL-25与哮喘不同表型的关系，重点研究IL-25信号通路参与哮喘对ICS治疗反应性差异的机制，为临床合理治疗不同表型哮喘提供理论基础。

支气管哮喘是一种与基因和环境相关的多因素异质性疾病，包括不同的临床表型（对ICS敏感和不敏感哮喘）、病理表型（嗜酸粒细胞性和非嗜酸粒细胞性哮喘）和分子表型（Th2 low和Th2 high哮喘）。哮喘的主要特征包括气道高反应性、气道慢性嗜酸性粒细胞炎症和粘液过度分泌。气道上皮细胞因子IL-25在启动、调节和促进Th2细胞免疫炎症反应过程中发挥重要作用。我们前期的临床研究证实，IL-25与哮喘的异质性有关，我国哮喘患者存在IL-25 high和IL-25 low两种不同表型，检测外周血血浆IL-25的含量是鉴别IL-25 high和IL-25 low哮喘分型的重要参考依据。. 在本研究中，我们通过转染质粒，构建卵清蛋白（OVA）诱导的IL-25 high和IL-25 low哮喘小鼠模型，研究发现，与IL-25 low哮喘小鼠相比，IL-25 high哮喘小鼠Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的表达水平及气道嗜酸性粒细胞数目明显升高，气道炎症浸润更严重，气道粘液高分泌情况更显著，差异有显著统计学意义，证实IL-25参与哮喘发病中气道炎症和气道粘液表达的调控。经腹腔注射地塞米松之后，IL-25 high哮喘小鼠的气道炎症和粘液过度分泌情况明显缓解，而IL-25 low哮喘小鼠对糖皮质激素治疗的敏感性较低， 表明IL-25 high和IL-25 low哮喘小鼠对糖皮质激素地塞米松的治疗反应性存在显著差异，NF-κB信号通路在IL-25 high哮喘小鼠高表达而在IL-25 low哮喘小鼠低表达或不表达，提示NF-κB信号通路通过调节IL-25水平的表达，进而导致不同表型哮喘对糖皮质激素治疗的敏感性不同。. 我们通过建立IL-25 high和IL-25 low哮喘小鼠模型，探讨气道上皮细胞因子IL-25在哮喘对糖皮质激素治疗反应性差异的机制，进一步阐明IL-25与支气管哮喘异质性的关系。本项目的完成对预测不同哮喘患者使用糖皮质激素治疗后的疗效有重要指导意义，而且在临床上为不同表型的哮喘患者制定合理的治疗方案提供理论基础。