共载锌离子和JDF-12的纳米靶向给药系统治疗前列腺癌的研究

Castration resistant prostate cancer(CRPC), its lack of satisfactory effective drugs lead to the demand of new treatment strategies of CRPC. In previous study, we synthesized a novel combi-molecule, JDF-12, with superior cytotoxicity against prostate cancer cells, but it has a poor stability in liquid and is lack of tumor specificity, resulting in side effects. It was reported that the loss of unique ability of the prostate to retain normal intracellular levels of zinc may be an important factor in the development and progression of prostate cancer. Thus, novel multifunctional PLGA-PEG nanoparticles modified by a single chain antibodies (scAb) and/or an aptamer 10-3.2 were developed in this research for the targeted treatment of prostate cancer to solve the problems present and to achieve synergic anticancer effects by improving the levels of zinc, inhibiting EGFR tyrosine kinase activity and initiating DNA damage response. The project explored the clinical application of zinc ions in the targeted treatment of prostate cancer to provide theoretical basis and experimental base, and to open up new ideas.

去势抵抗型前列腺癌(CRPC)缺乏有效的药物，开发新型的CRPC的治疗方法已成为当前研究的热点。我们前期设计并合成的新型化学药物JDF-12对CRPC有强大的抗癌效果，但JDF-12脂溶性太强，缺乏靶向性，限制了它的应用。研究发现，提高前列腺癌细胞中锌离子的浓度能抑制其增殖、侵袭与转移。因此，本研究拟构建新型靶向分子单链抗体和/或核酸适体修饰的共载柠檬酸锌和JDF-12的PLGA-PEG多功能纳米载体系统用于前列腺癌的靶向治疗，以解决JDF-12脂溶性强的问题，并实现提高前列腺癌细胞中锌离子的浓度、抑制EGFR酪氨酸激酶活性和造成DNA损伤的协同抗肿瘤作用，以及提高前列腺癌的靶向治疗效果。本课题的完成为CRPC的精准靶向治疗提供重要的理论依据。

基于去势抵抗型前列腺癌(CRPC)缺乏有效的药物治疗，因此开发新型的CRPC治疗方法已成为当前研究的热点。我们前期设计并合成的新型化学药物JDF-12对CRPC有强大的抗癌效果，但JDF-12脂溶性太强，缺乏靶向性，限制了它的应用。蛋白质纳米胶囊作为一种细胞内传递平台，在蛋白质药物输送领域已经有了很有前途的应用前景。然而，这种蛋白质纳米胶囊往往由细胞引起，并由溶酶体系统降解。所以，逃避溶酶体降解和自体溶酶系统，对蛋白质药物的药效作用是至关重要。对此我们合成了一种基于BSA的蛋白质纳米胶囊（nBSA），并采用自主组装方式用十二烷酸对蛋白纳米胶囊进行了修饰（LA-nBS），并证明了用十二烷酸修饰过的蛋白质纳米胶囊可以增强蛋白质纳米细胞脱离细胞间的囊泡，并保护蛋白质不受溶酶体的降解。我们的发现使我们进一步了解十二烷酸修饰的LA-nBSA可作为药物的纳米载体将蛋白药物输送入细胞内部。另外我们以黑磷烯作为纳米载体，成功构建出高效共载Zn2+和DOX的靶向黑磷烯二维纳米药物体系Zn-BP-P-Apt/D，并采用PEG修饰的AS1411进一步修饰黑磷烯，从而提高纳米体系的长循环能力和肿瘤的靶向能力。并探索出Zn-BP-P-Apt/D对前列腺癌细胞的靶向能力。并在体内实验中证明出纳米药物体系的安全性、以及对肿瘤的杀伤作用和抑瘤效率。本课题的完成为CRPC的精准靶向治疗提供有效策略。