FGF-1体内双重调节功能及其在内分泌系统中的作用机制研究

FGF-1, one of the important FGFs members, is well known mitogen capable of potently stimulating proliferation of cells. Recent research demonstrated that FGF-1 is TZDs-PPARγ-FGF-1 axis plasy the important role in endocrine system and our finding also showed that FGF-1 was beneficial to reduce the glucose level of db/db mice. Therefore, it is considered FGF-1 possesses both mitogenic and metabolic activities. Our preliminary data showed that whatever N-terminal truncated FGF-1 or heparin binding mutation can retain the full metabolic effect compared with wild-type FGF-1. So we can propose that quantitative differences in the strength of FGF-FGFR binding and dimerization dictate proliferative and metabolic activity specifically, mitogenic activity requires strong FGF-FGFR binding and persistent dimerization whereas a metabolic response can be achieved by a more transient dimerization. We decided to test this hypothesis using FGF-1 and its non-mitogenic mutants in cell or molecular level. Then we will focus on systematically studying the metabolic effects of FGF-1 in vivo and achieve the mechanism behind this novel function. This study will extend our knowledge about FGF-1 and offer the new idea for design and development of new diabetes drugs.

作为成纤维细胞生长因子FGF家族的重要成员,FGF-1在旁分泌系统中的促细胞增值功能为人熟知，但随着TZDs-PPARγ-FGF-1信号轴在内分泌系统中关键调节作用的报道以及本课题组前期对FGF-1显著促进脂肪细胞糖吸收和降低db/db小鼠血糖水平的发现，让人们逐渐认识到FGF-1具有旁分泌和内分泌双重调节功能。而且我们还发现无论是降低FGF-1与受体结合能力还是去除其促分裂所必须依赖的肝素结合位点，其内分泌作用都能完好保留。这就给出一个重要启示，即FGF-1双重调节功能与其激活受体及下游信号强弱存在某种内在平衡关系。本课题将首先在分子水平验证这一创新理论，进而系统研究FGF-1及其非促分裂型突变体在糖尿病中的具体作用及优势，并进一步阐明发挥内分泌调节作用深入的分子机制。通过该项目的实施，将会有助于提高人们对FGF-1及其类似家族成员作用的新认识并指导创新型糖尿病治疗药物的优化设计和开发。

旁分泌FGF1具有突出的代谢调控功能是近年来FGF领域重要的发现。进一步探索FGF1产生双重调控机制的分子基础（机制）构成重要科学问题。课题组在本基金支持下首先基于对旁分泌和内分泌FGFs与其受体FGFR1相互作用特征分析，猜想：FGFs促分裂活性依赖与受体产生紧密结合并使受体形成稳定的二聚化（Dimerization）；FGFs代谢调节功能则仅依赖与受体形成较弱的结合和受体形成较弱的二聚化。根据FGF1与FGFR1复合物结构信息我们构建了FGF1系列突变体（如肝素结合位点敲除突变体FGF1HBS）以降低FGF1与受体结合力。结果表明，突变体相比于野生型FGF1WT促分裂活性明显降低，但保留了与FGF1WT完全一致的降糖活性，证实上述猜想正确。这种配体－受体结合强弱导致信号响应差异的创新机制为困扰科学界有关类似蛋白却能发挥不同功能的现象提供了重要理论借鉴 (Cell Reports, 2017)。.另外，在开展有关FGF1及其突变体发挥内分泌调节功能研究的同时，我们基于转化医学的思路，对临床糖尿病患者进行了大样本血清分析，发现糖尿病的发生伴随患者血清中FGF1的明显下调，进而在国际上第一次报道FGF1是一种糖尿病响应标记物的新发现。课题组进一步研究发现FGF1/FGF1HBS能够通过抑制JNK-NFB炎症通路改善1型和2型糖尿病并发的肾病、心肌病和脂肪肝，其中有关FGF1/FGF1HBS对糖肾的研究发表在肾病领域TOP期刊Kidney International上，并遴选为当期封面Highlight论文（Kidney Int, 2018）。.本课题组还从结构角度率先解析了FGF1作用下，FGFR1启动下游关键信号底物PLCg的精确激活模式，为理解FGF/FGFR如何激活下游信号转导提供了分子解读（Mol Cell, 2016）。.围绕本基金开展的系列研究不仅丰富了FGF1结构和效应的理论体系，更重要的是为实现FGFs由外用向安全性代谢调控内用药物的设计与开发提供了理论依据和设计新策略。