转录因子E2F1在重离子抑制非小细胞肺癌辐射抗拒中的作用及机理研究

Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 85% of lung cancer, which is the leading cause of death in lung cancer patient. For routine treatment of NSCLC cannot effectively change the survival rate of patients, one important reason is the increased radioresistance of tumor cells after conventional radiotherapy. Previous studies show that heavy ions can more effectively kill radioresistance tumor cells, The molecular mechanism of them has not yet been well studied. This topic is contemplated from the level of cell. We believe that p53 deletion or mutant is impact factor effecting NSCLC cell radioresistance. Therefore, the study will detect cellular apoptosis signal pathway without p53 after heavy ions irradiation. siRNA and plasmid vector technology will be employed to identify E2F1 signal pathway that affect cancer cell apoptosis. We hope the above experiments will help to clarify the molecular mechanism of heavy ions suppressing lung cancer cell radioresistance.

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，是引起肺癌患者死亡的主要原因。目前针对NSCLC 的常规治疗手段不能有效改善患者生存率，其中一个重要原因是肿瘤产生辐射抗拒性。已有的研究显示，重离子能够有效杀死辐射抗拒的肿瘤细胞，但是分子机理目前还未得到深入研究。本课题拟从细胞水平全面研究重离子诱导辐射抗拒的NSCLC 细胞凋亡的分子机制。我们认为p53 基因突变或缺失是导致NSCLC 细胞产生辐射抗拒性的主要原因，鉴于E2F1 信号通路诱发非p53 依赖的细胞凋亡在治疗辐射抗拒性NSCLC 的重要意义，研究将利用siRNA 和质粒转染技术，检测重离子通过E2F1 信号转导通路抑制由于p53 基因突变或缺失产生NSCLC 细胞辐射抗拒性的机理。希望通过以上研究阐明重离子抑制辐射抗拒性肺癌的分子机制。

癌细胞辐射抗拒性是目前肿瘤放射治疗领域的一个非常棘手的科学难题，癌细胞辐射抗拒主要发生在癌细胞中的遗传和分子改变如发生率很高的DNA 修复活性异常增加和p53 基因突变等。p53基因缺失是人类肿瘤中最常见的基因改变，我们的研究表明p53基因缺失可导致细胞内抗辐射能力的提高。我们利用碳离子束对辐射抗拒性癌细胞进行照射，初步了解了重离子诱导辐射抗性癌细胞凋亡途径的分子机理。与X-射线照射结果对比显示，重离子能够激发不依赖于p53 的细胞转录因子（E2F Transcription Factor 1, E2F1）蛋白诱导的凋亡信号转导通路发生，从而使p53 缺失的辐射抗拒性肿瘤细胞发生凋亡。该实验结果证实了我们的假设，E2F1 在辐射肿瘤生物学中具有重要作用，实验结果为重离子辐照治疗射线耐受性肿瘤提供理论依据。