滤泡辅助性T细胞对SLE中“效应性/调节性”B细胞的调节机制研究

Follicular helper T cells (Tfh) mainly help effect B (Beff) cell differentiation, maturation and antibody secretion, but the role of Tfh on the differentiation of regulatory B cell (Breg) is not clear. Our previous study showed that both the Beff and Breg are expanded in SLE patients, and the increase ratio of Breg is related to the disease activity. Here, we aim to explore the regulatory role and mechanism of Tfh on Beff and Breg in SLE. We first study the percentage and correlation of Tfh and Breg cells in SLE with different disease activity. Second, lupus-prone MRL/Ipr mice are used to explore the effect and mechanism of Tfh on the dynamic change of Beff/Breg in vitro and in vivo. Finally, we analyze the effect and mechanism of Tfh on the differentiation of Breg in vitro. This study can extend our understanding on Tfh function, especially the regulatory effect of Tfh on different subsets of B cells in lupus, which can make clear the complicated correlation between cellular immunity and humoral immunity, to provide a new idea for using Tfh and Breg as the therapeutic targets of SLE.

滤泡辅助性T细胞（Tfh）辅助效应性B细胞（Beff）分化、成熟和抗体分泌，但对调节性B细胞（Breg）的作用尚未清楚。我们的前期研究发现在系统性红斑狼疮（SLE）中除Beff增加外，Breg也增加，且Breg的增加比例与病情活动度密切相关。本课题旨在探索SLE中Tfh对Breg的作用，研究Tfh调节Beff/Breg平衡与SLE病情活动的相关性。我们首先研究SLE中Tfh和Breg的比例与病情活动的相关性；采用MRL/Ipr狼疮鼠模型，研究体内抑制Tfh对Breg分化和免疫抑制功能、及调节体内Beff/Breg平衡的影响；并进一步通过体外实验揭示Tfh对Breg的分化和免疫调节机制。本研究可扩展对Tfh功能的认识，明确Tfh对Breg的调节作用，及对狼疮中不同B细胞亚群的影响，梳理SLE中细胞免疫和体液免疫间复杂而密切的相互关系，为以Tfh和Breg为靶标治疗SLE提供新的思路。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE)是一种累及全身多器官、多系统的慢性自身免疫性疾病，多发于育龄期妇女，我国发病率远高于国外。SLE发病机制复杂，目前未完全阐明，但已明确的是免疫系统的紊乱参与SLE的发病及后续的多系统累及。因此，深入揭示SLE发病的免疫学机制，对寻找新的治疗靶点和治疗方法，进一步提高SLE的临床治疗水平具有重要的意义。滤泡辅助T细胞（follicular T helper cells, Tfh)是一群近年来发现的Th细胞，主要分泌IL-21，其功能以辅助效应性B细胞分化、成熟及分泌抗体为主，在自身免疫性疾病的发生发展中具有重要的作用，研究表明狼疮中Tfh细胞比例增加，但Tfh细胞的增加与狼疮病情活动的关系目前无相关报道。调节性B细胞（regulatory B cells, Breg)是一群具有免疫调节功能的B细胞，在胶原诱导性关节炎（Collagen-induced arthritis, CIA)、炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD)和实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)等动物模型中具有重要的免疫抑制作用。但Breg细胞在SLE中作用，目前研究结果不尽相同。因此，本课题旨在揭示狼疮体内Tfh/Breg细胞的改变以及Tfh细胞对Breg细胞的功能及机制。.本课题发现：.1..SLE患者外周血中存在扩增的Tfh和Breg细胞，两群细胞比例增加并与SLE病情活动相关，Tfh细胞的多克隆与Breg细胞的扩增呈正相关；.2..MRL/Ipr狼疮鼠中Tfh和Breg细胞比例明显增加；Tfh与Breg细胞的扩增呈正相关；.3..Tfh细胞通过分泌的IL-21活化STAT3进而诱导Breg细胞的分化和IL-10的分泌；.4..我们进一步在外周血CD4+T细胞中发现一群不依赖于CXCR5的CXCR3-PD-1+细胞亚群与狼疮患者的疾病活动度以及自身抗体正相关，并有潜在的辅助B细胞功能。.本课题为Tfh/Breg在系统性红斑狼疮中的作用提供了理论依据。