MLL-AF4原癌基因/甲基化/microRNA调控环路参与急淋白血病难治复发的机理研究

MLL-AF4 acute lymphoblastic leukemia patients harbor the translocation of t(4;11)(q21;q23), which results in the formation of leukemic MLL-AF4 fusion protein. t(4;11)(q21;q23) is the second most popular chromosomal transclocation in adults acute lymphoblastic leukemia. MLL-AF4 acute lymphoblastic leukemia patients have a notoriously poor prognosis. Most of patients still died even after stem cell translpantation. This raises the question of how this disease can evolve so quickly. But the detail mechanism of this disease is not clear, also short of effective theraputic methods. We found that miR-143 can target MLL-AF4 fusion protein, which play important role in MLL-AF4 leukemia, and was repressed by hypermethylation only in MLL-AF4 positive leukemia, but not in healthy people and MLL-AF4 negative leukemia. These results were published in the journal of Oncogene. Next, we want to deeply explore the genetic and epigenetics regulatory mechanism of methylation, microRNA and MLL-AF4 oncogene involved in refractory leukemia. In addition, we also want to systematically characterize the promise of demethylating drugs and miR-143 as a candidate for the development of new treatment.

MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病是一种难治型急性白血病，患者携带t(4; 11)(q21; q23)易位（产生MLL-AF4融合蛋白），在成人急淋中为第二大常见染色体异常，预后极差，是治疗的难点，亟需从分子机制揭示发病机理。MLL-AF4融合蛋白对该类白血病起到至关重要的作用，我们研究组发现人类miR-143是一个抑癌基因，它可以特异性下调MLL-AF4融合蛋白，而且在MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病中出现特异性高甲基化及低表达，从而加剧白血病细胞恶性增殖，在白血病发病中发挥重要作用。在此基础上，我们拟进一步深入分析MLL-AF4原癌基因与miR-143如何互相调控，形成调控环路导致白血病难治复发的分子机制，揭示MLL-AF4原癌基因与甲基化及microRNA在遗传学及表观遗传学调控网络中相互作用的机理，并探讨去甲基化药物作为新的临床治疗手段的可行性。

MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病是一种难治复发型急性白血病，患者携带t(4; 11)(q21; q23)易位（产生MLL-AF4融合蛋白），在成人急淋中为第二大常见染色体异常，预后极差，是治疗的难点，亟需从分子机制揭示发病机理。我们研究组发现人类miR-143可能是一个抑癌基因，它可以特异性下调MLL-AF4融合蛋白，而且在MLL-AF4阳性急性淋巴细胞白血病中出现特异性高甲基化及低表达，加剧白血病细胞恶性增殖，在白血病发病中发挥重要作用。.各项研究按计划完成，并在此基础上进行了有益的补充。课题组针对MLL-AF4阳性的急淋白血病细胞的表观遗传学调控机理进行了系列研究。结果证实，除了miR-143外，miR-205和miR-142-3p通过调控MLL-AF4融合蛋白参与MLL-AF4阳性的急淋白血病的发生发展,是抑癌基因，是潜在的治疗靶点。同时，将上述基础实验结果应用于临床，在国际上首次创新性应用去甲基化药物-地西他滨联合化疗及HLA单倍型相合外周血淋巴细胞回输的新方案，治疗老年急性白血病，改善了老年白血病患者的完全缓解率及预后，取得了良好的经济和社会效益。另外，继续针对AML1-ETO阳性白血病开展了表观遗传学发病机理的实验研究。证实了AML1-ETO阳性急性白血病中去乙酰化酶SIRT1和甲基转移酶EZH1的作用。