三维扫描式大梯度强磁场增强药物对GPCR激活效率的机理研究

G蛋白偶联受体（GPCR）参与很多重要的生理进程，是最重要的药物作用靶点之一。但在现有体外细胞水平筛选体系中，药物分子需样量高、难以达到与受体作用的饱和浓度等因素使得GPCR筛选药物效率低下，如何提高药物利用率和增强GPCR的激活效率是解决这一问题的关键。鉴于磁性微粒在外加梯度磁场下可受电磁力引导作靶向运动，本项目将研究设计基于电磁方式的三维可扫描式磁体系统，由一个静止磁体和两个运动磁体分别在器皿底部产生大梯度磁场，在空间上进行叠加。通过控制运动磁体在二维方向上的扫描方式，可分别在器皿底部形成面、线、点状动态大梯度磁场，实现对磁微粒的精细化靶向引导。在此基础上，将药物小分子化合物同磁纳米颗粒偶联形成磁性药物，研究不同电磁力形式影响药物对GPCR激活效率的作用机理，探讨药物与靶点在外加磁场条件下的作用模式与规律，对提升药物筛选和药效评价技术、推进药物研发具有重要意义。

G蛋白偶联受体（GPCR）是已知数目最多的细胞表面受体家族，参与众多重要的生理进程。但由于目前体外细胞水平多孔板筛选体系中存在药物分子需样量高、溶解性差、小分子难以达到与受体作用的饱和浓度等问题使得其筛选药物率低下。本项目首次提出将磁靶向系统引入到GPCR激活过程，通过采用梯度磁场力将吸附磁性粒子的药物靶向运动到表达其受体的细胞表面，从而大幅提高药物的有效作用浓度，实现药物与GPCR间的高效激活。所取得的主要成果有：（1）研制了两套基于96孔板均匀梯度磁场源系统并用于探索不同电磁力形式下药物与GPCR间的作用机理及激活效率变化规律；(2) 建立了磁靶向系统中磁场、流场和浓度场下的强耦合动力学模型，可用于有效预测磁性药物分子的动力学行为和聚集特性；(3) 明确了不同磁场条件下药物与GPCR间激活效率的变化规律，给出了相应的机制说明；（4） 验证了利用磁靶向系统来增强药物对GPCR激活效率新方法的有效性，显著降低了GPCR最大激活水平的50%时所需的药物浓度，为优化以GPCR为靶点的药物筛选平台奠定了坚实基础。