神经元型一氧化氮合酶在后适应减轻缺血再灌注心肌损伤中的作用与机制

缺血后适应是近年提出的、能调动内源性保护通路、对抗心肌缺血再灌注（I/R）损伤的新策略。神经元型一氧化氮合酶（nNOS）主要位于心肌肌浆网和线粒体，通过催化NO生成，在维持细胞[Ca2+]i稳态、线粒体呼吸和氧化应激中具有重要调控作用，但是否参与I/R损伤及后适应保护作用至今不明。本项目提出并验证如下假说：（1)心肌缺血再灌注激活nNOS，是再灌注早期ROS及ONOO-爆发性产生的原因之一；（2）缺血再灌注改变nNOS的细胞内定位和功能状态，从而成为氧化应激和细胞内钙超载致细胞损伤的重要原因之一；（3）nNOS脱偶联也是缺血再灌注引起细胞氧化应激损伤的重要原因；（4）缺血后适应通过改变nNOS活性、抑制nNOS易位、减少脱偶联等途径发挥nNOS-NO的心肌保护作用，减轻I/R损伤。本研究将为心脏I/R损伤的保护机制提供新的研究视角，为寻找新的干预措施和作用靶点提供理论与实验依据。

近年发现缺血后适应能调动内源性保护通路、对抗心肌缺血再灌注（I/R）损伤，对其保护机制的探索与研究有助于寻找新的干预措施和作用靶点。本研究以心肌神经元型一氧化氮合酶（nNOS）为研究靶标，探讨nNOS在I/R损伤及后适应保护中的作用及其机制。项目研究发现：（1）nNOS既可能介导心肌缺血再灌注损伤，又参与调节缺血后适应的心脏保护效应；（2）nNOS与再灌注早期ROS的爆发性生成密切相关；（3）nNOS参与后适应改善I/R损伤心肌的硝基过氧化作用；（4）缺血后适应减轻氧化应激水平与降低缺血再灌注损伤心肌组织中nNOS脱偶联水平有关；（5）缺血再灌注改变nNOS的细胞内定位和功能状态，从而成为氧化应激和细胞内钙超载致细胞损伤的重要原因之一；缺血后适应通过改变nNOS活性、抑制nNOS易位、减少脱偶联等途径发挥心肌保护作用，减轻I/R损伤。本项目研究成果对明晰nNOS参与心肌缺血及调控缺血后适应的现象和机制具有重要意义，为未来以nNOS为靶点干预心肌缺血再灌注损伤提供了有价值的理论与实验依据。