PSBMA-PB(GOx)纳米凝胶在晚期下咽癌治疗中的作用及分子机制

Chemotherapy is the main treatment for advanced hypopharyngeal cancer and patients who cannot tolerate surgery. The root cause of this situation is the poor targeting and low bioavailability of currently used chemotherapy drugs. Therefore, the preparation of effective drug delivery system is the key to overcome the original defects of chemotherapy drugs and successfully treat hypopharyngeal cancer. In our previous work, poly(sulfobetaine methacrylate) nanogels (PSBMA), as drug delivery platform, which can assist drugs to cross physiological barriers, target and accumulate in tumor regions, and achieve intelligent drug release. This project intends to prepare Prussian blue loaded with Glucoxe oxidase and modified zwitterionic nanogels on the surface of the nanoparticals, which endow the composite nanoparticles multimodal and multifunctional. The design is on the basis of the tumor microenvironment, metabolic features and the foundation of our previous work, aim to achieve better therapeutic effect combine chemotherapy with starvation therapy. Afterwards, to further explore the mechanism of tumor starvation and provide scientific basis for clinical treatment.

化疗是晚期下咽癌的主要治疗手段，但存在副反应大、多药耐药等问题，其根本原因是化疗药物靶向性差、生物利用率低。肿瘤饥饿治疗因具有靶向性、副作用低等优点已逐渐应用于临床，但存在作用缓慢、易复发等问题。因此制备有效的药物共载体系，实现化疗与肿瘤饥饿的联合，可能是提高下咽癌疗效的有效手段。我们前期研究证实，聚磺酸甜菜碱（PSBMA）纳米凝胶作为药物载体，可以协助药物跨越生理屏障，靶向富集于肿瘤区域，并完成智能化药物控制释放。本项目拟结合下咽癌肿瘤细胞微环境和代谢特征，以PSBMA作为壳层包覆普鲁士蓝纳米粒子（PB）和葡萄糖氧化酶（GOx），并载入化疗药物阿霉素，赋予该复合纳米粒子多功能性。在FaDu细胞水平研究化疗和肿瘤饥饿对细胞生长的影响及分子机制；利用荷瘤裸鼠模型，研究肿瘤饥饿联合化疗对肿瘤生长的抑制，并进一步明确其作用机制，以期达到对晚期下咽癌的有效治疗，为临床治疗提供科学依据。

采用蒸馏沉淀聚合的方法，以磺酸甜菜碱（SBMA）为单体，根据肿瘤组织微环境的特点，以含二硫键的N,N-双(丙烯酰)胱胺（BAC）为交联剂设计制备了可还原降解的PSBMA纳米凝胶微球，并在该微球表面修饰葡萄糖氧化酶，制备PSBMA-Gox复合纳米凝胶。该纳米凝胶具有良好的胶体稳定性，粒径大小可控，二硫键的引入一方面赋予纳米凝胶还原响应性，另一方面又可以通过部分打开二硫键在表面修饰功能基团，赋予纳米凝胶功能性。因其较强的亲水特性，仅通过物理方法负载抗肿瘤药物，载药量高达10.8 %。生理条件下，载药后的纳米凝胶微球性质稳定，48 h后仅释放出负载药物的10 %，而在还原条件下（10 mM GSH）48 h后几乎释放出所有负载的药物。空白凝胶微球细胞实验以及体内生物安全实验均证明了该纳米凝胶良好的生物相容性。载药后的纳米凝胶微球（PSBMA-DOX）与纯DOX对下咽癌细胞（FaDu）具有相似的杀伤效果。药代动力学以及生物分布实验表明两性离子纳米凝胶微球具有良好的血液长循环特性以及靶向肿瘤组织的特性，48 h后血液中纳米凝胶的含量仍高达20.3 % ID/g，肿瘤组织的富集量达到10.7 % ID/g。体内抑瘤实验，PSBMA-DOX抑瘤效率达到90%，治疗效果远远好于单纯DOX。由此可见可降解两性离子纳米凝胶微球是一种理想的药物输送载体，也为临床化疗治疗提供了新的思路。