转录因子ATF5在胶质瘤干细胞分化过程中动态表达的意义及机制

肿瘤干细胞是肿瘤发生、转移、复发等过程中的"起始细胞"。肿瘤干细胞特性的研究是实现对其靶向治疗的基础，也是当今生命科学的重要前沿。转录因子ATF5，属于ATF/CREB家族成员之一，参与细胞增殖、分化和信号转导等多种重要生命活动。我们和国外学者的研究证实ATF5是调控胶质瘤等肿瘤细胞生长和凋亡的重要因子。我们初步研究发现在胶质瘤干细胞分化过程中，ATF5表达和转录活性逐步降低；通过RNA干扰下调ATF5的表达抑制胶质瘤干细胞的裸鼠体内成瘤、干细胞球的形成和干细胞自我更新维持的重要因子β-Catenin的表达，促进胶质瘤干细胞的分化。本研究，以ATF5在胶质瘤干细胞分化过程中的动态变化为出发点，阐明ATF5在胶质瘤干细胞分化过程中的转录调控机制和揭示ATF5在胶质瘤干细胞自我更新和分化中的作用及其机制。本研究将发现调控胶质瘤干细胞自我更新等特性的新机制，为开展相应的肿瘤治疗研究提供线索。

本项目以肿瘤发生、转移、复发等过程中的"起始细胞"即肿瘤干细胞为研究模型，以我们长期研究的转录因子ATF/CREB家族成员之一的ATF5为研究切入点，研究发现在胶质瘤干细胞分化过程中，ATF5表达和转录活性逐步降低；通过RNA干扰下调ATF5的表达抑制胶质瘤干细胞的裸鼠体内成瘤、干细胞球的形成和干细胞自我更新维持的重要因子β-Catenin的表达，促进胶质瘤干细胞的分化。通过荧光素酶活性测定实验和染色质免疫沉淀发现ATF5是EBF1的靶基因。除此之外，我们利用胶质瘤干细胞模型发现，参与蛋白质N-糖链合成的β1,4GalT V能够调控胶质瘤干细胞自我更新和体内成瘤；干细胞标志物CD133糖蛋白存在唾液酸化修饰和唾液酸化修饰可以调控CD133糖蛋白的稳定性。相关研究已发表标注本项目资助的SCI论文5篇；参与编写国际专著<<Methods in Enzymology>>, 负责其中1章节（标注本项目资助）；申请1项国内专利。在该项目的实施过程中已培养博士研究生1名，硕士研究生3名，在研的博士生3名，硕士生1名。申请人以第三完成人获得上海市医学科技三等奖。总而言之，本项目以ATF5在胶质瘤干细胞分化过程中的动态变化为出发点，阐明ATF5在胶质瘤干细胞分化过程中的转录调控机制和揭示ATF5在胶质瘤干细胞自我更新和分化中的作用及其机制。本研究将发现调控胶质瘤干细胞自我更新等特性的新机制，为开展相应的肿瘤治疗研究提供线索。