滤泡辅助性T细胞在肠道区域免疫系统的作用及机制

The intestinal microbiota and immune cells closely regulate each other to keep immune homeostasis in the gut. The dysregulation of intestinal microbiota has been linked to multiple human diseases, not only locally but also systemically, such as autoimmune dissease, diabetes and cancer. IgA is the most abundant Ig subtypes in human and its deficiency is one most common form of immunodeficiency disease in human. .IgA is produced in special intestinal immune organ Peyer's patches by B cells via germinal center response and plays very important role in controlling intestinal microbiota and preventing improper immune activation. The process of intestinal IgA production is found to be regulated by T follicular helper cells (Tfh) by our previous work. Furthermore, we discovered that Tfh cells play indispensable role in battling intestinal pathogen infection. Our study here will focus on the function and regulation of Peyer's patch Tfh cells in intestinal immunity, mainly include: 1. demonstrate the regulatory mechanism of Tfh cells in intestinal microbiota and immune cell homeostasis; 2. identify the function of Peyer's patch Tfh cells in intestinal infection and inflammatory diseases; 3. identify the novel signaling pathways and molecules that regulate Peyer's patch Tfh cell function. We believe that the completion of this study will be able to significantly enhance our understanding to intestinal immune regulation mechanism and its relationship to human disease, therefore facilitating future drug development.

肠道菌群与免疫细胞之间互相调控，不仅调节肠道免疫功能，同时对其他组织器官的功能和病变亦有重要影响。IgA在维持肠道免疫稳态和菌群平衡的重要媒介，其缺陷是人类免疫缺陷疾病中最常见的。IgA在肠道特有免疫器官派氏集合淋巴结中由B细胞生发中心产生，我们的前期工作表明滤泡辅助性T（Tfh）细胞调控这一过程，同时在肠道抗感染免疫中功能重要。本课题将专注于派氏集合淋巴结Tfh细胞在肠道区域免疫中的作用和调控机制，解决关键科学问题，具体内容包括：（一）发现Tfh细胞对肠道免疫稳态和肠道微生物菌群的调节；（二）、发现派氏集合淋巴结Tfh细胞在肠道感染及炎症疾病的作用；（三）发现派氏集合淋巴结Tfh细胞的特异信号通路和关键因子。此方向有助于揭示肠道区域免疫反应与重大疾病之间的内在联系,寻找各类疾病新的治疗方法和思路，符合重大研究计划的要求，既属于免疫学研究的前沿领域,又符合国家科技进步和成果创新的重大需求。

肠道免疫与菌群的平衡和人类的健康密切相关。已知滤泡辅助性T(Tfh)细胞在调控生发中心反应和体液免疫应答中有重要功能，但在肠道相关免疫和疾病中的功能尚缺乏深入研究。本项目就Tfh细胞在肠道免疫、肠道菌群平衡以及炎症性肠病模型中的功能和作用机制进行了深入的研究，发现Tfh细胞对维持肠道免疫稳态、菌群平衡及体液免疫应答中有重要作用。在肠道炎症模型中，我们发现Tfh细胞能通过影响体液免疫应答减轻细菌诱导的急性肠炎，但在T细胞诱导的慢性肠炎模型中则加重相关的疾病进程，体现了其在肠道炎症性疾病中的复杂调控功能。通过高通量测序技术，课题组还发现和鉴定了若干对Tfh细胞分化发育有潜在重要调控功能的转录因子和基因，包括Tox家族转录因子Tox2和Tox。此外，在项目的支持下，课题组还就T细胞分化发育及其在不同自身免疫疾病中的功能和调控机制进行深入的研究，并取得了若干重要发现，包括发现Tfh细胞及Tfr细胞在干燥综合症中的重要功能与机制、发现TRIM33调控Th17细胞分化及其致病性的表观和分子调控机制、发现发烧调控Th17细胞分化及自身免疫疾病的功能与机制等等。这些发现既拓展了人们对T细胞功能和调控机制的认识，又为了解和治疗相关的肠道疾病和其它自身免疫疾病提供了重要的线索和治疗靶标。本项目的研究共计发表基金资助论文8篇，包括3篇影响因子10分以上的第一基金标注论文。