NALP12炎症小体双向炎症调节功能在溃疡性结肠炎中的作用研究

NALP12 inflammasome is the currently identified inflammasome which have dual role of pro-inflammation and anti-inflammation. Recent studies have shown that NALP12 inflammasome can protect mice from DSS-induced Ulcerative Colitis. NALP12 inflammasome may exert different role in the development of Ulcerative Colitis, but the mechanism and signal transduction have not been identified at present. Therefore, by using in vivo and in vitro experiments, we will first study the mechanism of NALP12 inflammsome activation in DSS-induced Ulcerative Colitis, then we will investigate the key regulator of NALP12 inflammasome from pro-inflammation to anti-inflammation. Based on these studies, we will explore the relationship of Ginsenoside Rg1 and NALP12 inflammasome, and investigate whether Ginsenoside Rg1 can protect mice from Ulcerative Colitis by regulating NALP12 inflammasome. This study will provide experimental data and theory for NALP12 inflammasome-related diseases, and may have theraputic use for these diseases.

NALP12炎症小体是目前发现的唯一一个具有促炎和抗炎双重作用的炎症小体。最新的研究表明NALP12炎症小体对溃疡性结肠炎有保护作用，并可能在溃疡性结肠炎的不同阶段发挥着不同的作用，但其保护性作用机制及信号通路还不清楚。因此，本项目拟利用分子生物学、免疫学、病理学等技术，通过体内和体外实验，首先研究小鼠溃疡性结肠炎的诱导剂DSS是否可以激活NALP12炎症小体以及其激活的信号通路，然后探讨NALP12炎症小体的促炎作用向抗炎作用转化的关键条件，以及在小鼠溃疡性结肠炎中NALP12炎症小体促炎和抗炎哪个方面有利于该病的控制。在此基础上，我们选用对溃疡性结肠炎有保护性作用的人参皂甙Rg1，研究Rg1是否是通过NALP12炎症小体发挥其保护性作用，从而为NALP12炎症小体相关疾病的发病机制的研究提供理论基础和实验依据，并为该类疾病的治疗提供参考意义。

NALP12也称作NLRP12，是Nod样受体家族的成员之一，有研究报道称NLRP12蛋白缺失的小鼠对于结肠炎相关的炎性疾病易感性增加。本研究中，我们证明了NLRP12蛋白而非NLRP12炎症复合体在DSS诱导的小鼠结肠炎以及炎性反应中的作用。研究结果表明，NLRP12蛋白表达量降低是DSS诱导结肠炎导致炎性因子IL-1β和TNF-α产生的必要条件，而Blimp-1是该过程中NLRP12蛋白表达量下降的上游调节因素；同时，在DSS诱导的小鼠结肠炎中，TLR4作为Blimp-1的上游调控环节可以促进Blimp-1的表达进而导致NLRP12蛋白降解；因此，本研究证明了TLR4-Blimp-1途径介导的NLRP12蛋白降解在小鼠结肠炎中的重要作用。在上述结论的基础上，我们尝试研究人参皂甙单体Rg1是否可以通过该途径缓解结肠炎的症状。人参皂甙Rg1是人参的重要成分之一，具有显著的抗炎作用。结果显示，人参皂甙Rg1可以通过上调NLRP12的表达进而显著抑制DSS诱导的小鼠树突状细胞IL-1β和TNF-α的产生，并且人参皂甙Rg1可以显著减轻DSS诱导的小鼠结肠炎的临床症状，表现为体重增加、肠道损伤减轻、疾病指数（DAI）的降低以及炎性因子的减少等。以上结果证明了人参皂甙Rg1作为抗炎因素在结肠炎治疗中的潜在应用价值。