具有潜在抗癌和造影双功能小分子配合物的构筑及性能研究

As one of the representative platinum-based anticancer drugs, Cisplatin has aroused great attention in research, but the cross resistance and side effects severely restricted its clinical treatment effect.How to trace the process which the platinum-based drugs get to the target in the body is the key step in photodynamic therapy(PDT).Although the method of using fluorescence imaging to trace the drug has been reported in PDT, but the research on combination between magnetic resonance imaging (MRI)and the platinum-based drugs has not been reported yet. At present, the research on DO3A-based ligands and their Gd (Ⅲ) metal complexes which used as magnetic resonance contrast agent has already been made in-depth and extensively. In this research project, we hope to take DO3A -Gd molecule as parent compound and attach it to platinum center module through chemical modification,which finally synthesize double-functional complexes with anti-cancer (treatment) and imaging (diagnosis) activities.By evaluation of this kind of double-functional comlexes which having different metal centers,we try to trace and locate platinum-based anticancer drugs，which might make it clear the mechanism of action and transport in the body of platinum-based anticancer drugs.

以顺铂（cisplatin）为代表的铂类抗癌药物的研究一直备受人们的关注,但其交叉抗药性以及毒副作用也严重制约了它在临床上的治疗效果。示踪铂类药物是否到达作用靶点是光动力疗法(PDT)中的关键一步,尽管利用荧光造影来示踪具有光动力治疗作用化合物的研究已有报道，但将具有磁共振造影功能的单元和铂类药物结合，从而通过造影示踪并可控释放活性的铂类药物的研究尚未见报道。本课题希望以DO3A-Gd为母体化合物通过化学修饰引入具有抗肿瘤活性的铂中心，拟合成集抗癌（治疗）和造影（诊断）一体的双功能配合物，并通过分别研究不同金属中心所承载的功能情况来评价这种双功能配合物的性质，为实现利用磁共振造影对铂类药物示踪定位以研究药物在体内的运输和作用机制提供理论基础和实验依据。

寻找治疗肿瘤的新靶标，开发高效、低毒、能够特异性抑制肿瘤细胞的药物一直是抗肿瘤药物研发的热点。由于肿瘤发生的复杂性，它的生存和生长不仅依赖于一种受体或一种信号通路的传导，这就使得单靶点的策略并不能有效地遏制肿瘤细胞。因此癌症临床治疗上，多采用多种药物联合用药策略。.1.癌症的治疗药物主要包括细胞毒性药物和分子靶向药物。细胞毒性药物毒副作用较强，易产生耐药性，对癌细胞的针对性不强，易损伤正常细胞。而分子靶向药物具有特定的靶标，通过抑制肿瘤细胞的增殖来进行治疗，但并不能直接杀死肿瘤细胞。分子靶向药物优势在于它特异性高，选择性专一和毒副作用低，在作用于肿瘤细胞的同时并不影响正常细胞。为了解决这两类药物的缺点，我们借鉴多种药物联合用药的原理，采用“药效团偶联”法，设计合成既包含细胞毒性药物又包含分子靶向药物的单分子多靶点化合物，使这个分子本身或其代谢产物作用于两个或更多的靶点，从而产生协同作用。.2.PtII类化合物与蛋白质相互作用的研究已有相关报道，而光活性PtIV化合物与蛋白质相互作用的研究仍少有人关注。我们结合PtIV光活性特点以及硫氧还蛋白氧化还原体系（Trx-TrxR-NADPH）特点，利用自上而下的高分辨质谱方法对Trx以及光活性PtIV化合物与Trx的相互作用进行了研究。