双酚类化合物在青春期大鼠体内的代谢行为及其毒性效应研究

Bisphenol analogues (BPs) are a group of compounds with two hydroxyphenyl functionalities that are connected through carbon or other functional groups, and bisphenol A (BPA) is a well-known endocrine disruptor. Due to the restriction and phase out of BPA, the production and use of BPA alternatives, including bisphenol S, bisphenol F, and bisphenol AF, are rapidly increasing. However, researches on the metabolic behaviors of BPs in the biota and their different toxic effects on the biota are still needed. This project aims to understand the pollution characteristics and concentrations of BPs in wild small rodents in the Yangtze River Delta region through field-based investigation. Taking the detected BPs as the target compounds, the current study systematically investigates the enrichment, distribution and excretion processes of these BPs and their biotransformation intermediates in spiked pubertal male SD rats, trying to elucidate their biological metabolism kinetics and metabolic mechanisms. Finally, together with metabolomic and hormone level analysis, this study aims to reveal the different toxic effects of BPs on SD rats. The results of this study will lay theoretical basis for the accurate assessment of environmental BP exposure risk and for the new BPA alternatives development. It also provides scientific evidences for the environmental management of BPs.

双酚类化合物（Bisphenol analogues，BPs）是一类由两个酚环通过碳或其他结构桥连的化合物，其中双酚A是公认的人体内分泌干扰物。随着其生产和使用的限制或禁止，其替代品（包括双酚S、双酚F、双酚AF等）的生产和使用量在急剧增加。然而，关于BPs进入生物体后的代谢行为和对生物体激素平衡及代谢扰动的研究还十分匮乏。本项目拟通过野外调查了解我国长三角地区野生小型啮齿类生物中BPs的污染特征和水平，明确区域环境中真实存在BPs的主要种类。并以这些BPs为研究对象，通过哺乳动物活体实验，系统研究BPs及其生物转化中间产物在青春期雄性SD大鼠体内的富集、分布、排泄等过程，阐明其生物代谢机制。在此基础上，结合SD大鼠的代谢表型和体内激素水平分析揭示BPs诱发毒性效应的差异，为准确评估BPs的暴露风险及新型BPA替代品的选择使用提供理论支持，并为环境管理部门制定科学的管理规范提供科学依据。

随着对双酚A在全球范围内的生产和使用限制或禁止，其替代品（包括双酚S、双酚F、双酚AF等）的生产和使用量在急剧增加。然而，关于BPs进入生物体后的代谢行为和对生物体激素平衡及代谢扰动的研究还十分匮乏。本项目拟通过野外调查了解我国长三角地区野生小型啮齿类动物中BPs的污染特征和浓度水平。并以典型BPs为研究对象，通过哺乳动物活体实验，系统研究BPs及其生物转化中间产物在青春期雄性SD大鼠体内的富集、分布、排泄等过程。在此基础上，结合SD大鼠的代谢表型和体内激素水平分析揭示BPs诱发毒性效应的差异。研究结果表明，BPA、BPS、BPAF是野生啮齿类动物黄毛鼠血液内最主要的3种BPs。BPF和BPAP等在野生黄毛鼠血液中的检出率均低于30%。在野生黄毛鼠体内的器官中，BPA和BPS主要富集在肝脏中，其次是肺脏、心脏、肾脏。SD大鼠体内实验表明，葡萄糖醛酸和磺酸结合物是雄性SD大鼠体内主要的BPA和BPS代谢产物，且这些结合物在大鼠各个器官内的浓度普遍高于母体化合物BPA和BPS。BPA和BPS的结合物的含量在SD大鼠小肠中最高，其次为肾脏、肺、肝脏、心脏、肌肉、脾脏。但是，BPA和BPS在SD大鼠的肝脏中浓度含量最高，其次为心、肺、肾脏、脾脏。BPA和BPS主要通过SD大鼠的粪便排泄，然而BPA和BPS的葡萄糖醛酸结合物主要通过大鼠的尿液排泄。代谢组学研究表明，BPA的暴露扰动了SD大鼠体内的三羧酸循环、磷酸戊糖途径、淀粉和蔗糖代谢、嘌呤代谢、色氨酸代谢、卟啉与叶绿素代谢以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢。当SD大鼠暴露BPS后，其体内的磷酸戊糖途径、淀粉和蔗糖代谢、β-丙氨酸代谢、生物素代谢、烟酸酯和烟酰胺代谢通路受到明显的干扰。这些数据表明，BPA和BPS会对青春期雄性SD大鼠产生不同的代谢扰动和毒性差异。以上研究结果为准确评估BPs的人群暴露风险及新型BPA替代品的选择使用提供理论支持，并为环境管理部门制定科学的化学品管理规范提供科学依据。