小胶质细胞焦亡与Aβ沉积在运动训练改善大鼠脑梗死后认知障碍的作用及机制

Physical exercise improves post-stroke cognitive impairment (PSCI), but the mechanism is unknown. Recently, amyloid-β (Aβ) has been shown to accumulate in ischemic stroke and lead to cognitive impairment. Our previous study has shown that in tMCAO rat , physical exercise can: ① suppress Aβ deposition and improve cognitive function; ② promote microglia activation; ③ inhibit caspase-1 activation and IL-1β release. It has been shown that NLRP3 inflammasome is a key molecule that activates caspase-1 and IL-1β, which can also promote microglial pyroptosis and Aβ deposition. Therefore, we can assume that physical exercise may inhibit microglial pyroptosis, and promote the microglia phagocytosis, thereby enhancing Aβ clearance and improving cognitive impairment in rats with cerebral ischemic，via regulating NLRP3. The tMCAO rat model was established with spontaneous hypertensive rats to investigate the effect of exercise training on cognitive function, Aβ, microglial pyroptosis and and phenotype modulation, and the role of P2X7R / NLRP3 signaling pathway. The results may contribute to further understand the pathogenesis and optimize rehabilitative therapy of PSCI in clinical medicine.

运动训练可改善脑卒中后认知障碍（PSCI），但机制不明。近来发现，大脑卒中后出现淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积，其神经毒性是导致认知功能障碍的元凶。我们前期及预实验发现，在tMCAO大鼠模型中，运动训练可：①抑制大鼠脑内Aβ沉积，改善认知功能；②促进小胶质细胞激活；③抑制caspase-1活化及IL-1β的释放。研究证实，NLRP3炎性小体是活化caspase-1及IL-1β的关键分子，可促进小胶质细胞焦亡；小胶质细胞的吞噬清除是Aβ清除的主要途径。据此有理由假设，运动训练可能是通过调控NLRP3，抑制小胶质细胞焦亡，促进其对Aβ的吞噬清除，改善脑梗死大鼠认知障碍。研究采用自发性高血压大鼠建立tMCAO模型，观察运动训练对大鼠认知功能、Aβ、小胶质细胞焦亡及表型转化的影响，并验证P2X7R/NLRP3信号通路在其中的作用。研究结果对深入了解PSCI发病机制及进一步优化其治疗策略有重要意义。

运动训练可改善脑梗死后认知障碍，但机制不明。目前研究发现大脑卒中后也会出现淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积，其神经毒性是导致卒中后认知功能障碍（PSCI）的元凶。我们前期及预实验发现，运动训练可抑制SHR脑内Aβ沉积，改善认知功能；促进小胶质细胞激活；抑制caspase-1活化及IL-1β的释放。研究证实，NLRP3炎性小体是活化caspase-1及IL-1β的关键分子，可促进小胶质细胞焦亡；小胶质细胞的吞噬清除是Aβ清除的主要途径。据此有理由假设，运动训练可能是通过调控NLRP3，抑制小胶质细胞焦亡，促进其对Aβ的吞噬清除，改善脑梗死大鼠认知障碍。研究采用自发性高血压大鼠建立tMCAO模型，采用行为学评估、免疫荧光、Western blot及Elisa观察脑梗死对大鼠认知功能、Aβ、小胶质细胞焦亡的影响，运动训练对大鼠认知功能、小胶质细胞焦亡及Aβ沉积的作用，并利用P2X7R、NLRP3抑制剂建立P2X7R及NLRP3抑制模型，观察P2X7R/NLRP3信号通路在改善PSCI中的作用。研究结果表明：①大鼠脑梗死后出现认知障碍、细胞焦亡及Aβ沉积；②脑梗死后梗死周围区的细胞焦亡主要为小胶质细胞；③运动训练可抑制小胶质细胞焦亡，减少Aβ沉积，改善PCSI；④P2X7R及NLRP3抑制脑梗死大鼠模型证实P2X7R/NLRP3信号通路在PSCI中发挥重要作用，抑制P2X7R/NLRP3可明显改善PSCI。结论：小胶质细胞焦亡及Aβ沉积参与脑梗死后认知障碍的发生机制，运动训练可通过P2X7R/NLRP3信号通路抑制小胶质细胞焦亡，并促进Aβ清除，改善卒中后认知功能障碍。研究结果对深入了解PSCI发病机制及进一步优化其治疗策略有重要意义。