环境双响应性靶向控释载体联合传输化疗药和纳米金治疗肿瘤

制备具有环境双响应性的肿瘤靶向可降解纳米载体,同时传输化疗药、热疗金纳米粒子及磁共振显影剂(SPIO)，用来解决药物肿瘤靶向传输效率低、非受控释放和肿瘤联合治疗复杂且协同性不好等难题。带巯基的聚天冬氨酸嵌段和带酸敏基团的聚天冬氨酸嵌段通过点击反应连起来，酸敏天冬氨酸嵌段在pH7.4下的疏水性可负载DOX等疏水药物，中间层聚天冬氨酸上的巯基形成二硫键或与金形成稳定的化学键，使载体成为类"单分子"体系，有助于维持载药体系的稳定和减小粒径。载体具有对酸和还原剂敏感的双响应性，使药物在传输中难泄露，可减小药物的副作用，被细胞吸收后，在细胞内溶酶体酸性和还原剂环境下发生化学结构及亲疏水性能的改变，引发药物快速释放。在载体壳层引入肿瘤靶向配体提高对肿瘤细胞的高效靶向传输。联合传输的化疗药和纳米金可发挥化疗和热疗联用的加乘作用。胶束核内同时负载的SPIO可对体内药物的输送行为及疗效进行无创实时检测。

制备了聚乙烯亚胺-b-聚天冬氨酸（二乙基乙二胺-co-半胱胺酸）(PEI-PAsp(DIP/MEA), PPDM)等聚合物，组装得到空腔负载DOX药物的囊泡，以囊泡表面的PEI作为还原剂原位还原氯金酸从而在囊泡表面生成纳米金种子，生长成连续的纳米金壳，并用巯基PEG稳定纳米金壳。我们也合成了聚天冬氨酸（二乙基乙二胺）-b-聚天冬氨酸（巯基乙胺）(PAsp(DIP)-（PAsp MEA), PDPM)嵌段共聚物，将疏水性DOX药物和SPIO负载到胶束的疏水核中，再将纳米金种子修饰到胶束表面，并使之成为不连续的纳米金壳。通过TEM等手段对聚合物和纳米粒子进行了系统表征，并通过光声成像、小动物活体荧光成像以及磁共振等方法研究了药物的环境响应性释放问题，纳米金修饰的环境敏感载体具有较高的光热效率，并对该载体进行细胞毒性、杀灭肿瘤细胞、动物体内分布以及热疗效果的评价，化疗和热疗的联合治疗显著抑制了肿瘤的生长，不仅减少了DOX在血液循环中的释放和对健康组织的毒副作用，且实现了DOX药物的响应性受控释放，提高了抗肿瘤治疗效果。细胞和动物抗肿瘤实验证实光热联合化疗的了协同治疗方案具有最好的抗肿瘤效果。相关研究成果发表Biomaterials等SCI期刊上。