mTOR通过p63调节Notch在肿瘤发生中的作用和机理

膜受体酪氨酸激酶-PI3K/PTEN-AKT-TSC1/2-mTOR信号传导异常在肿瘤发生中常见，mTOR近年来已成为靶向治疗的热点，但mTOR过度活化引起肿瘤发生的作用机制尚不甚清楚。最近我们发现，mTOR通过上调p63来增强Notch传导通路信号，进而影响细胞分化。由于低分化是肿瘤细胞的一个重要特征，因此推测mTOR通过p63-Notch通路抑制细胞分化，导致肿瘤的发生。p63是p53家族成员，包括六个具有不同功能的亚型，分别在肿瘤发生中扮演不同的角色。本课题拟以mTOR功能亢进的的小鼠胚胎成纤维细胞以及人肿瘤细胞系为研究对象，确定Notch在mTOR过度活化发生肿瘤中的作用，探讨mTOR调节p63的机制，揭示p63各个亚型在mTOR调控Notch信号及在肿瘤发生中所起的作用，为进一步阐明mTOR亢进在肿瘤发生中的作用机制，寻找肿瘤发生的调控分子和肿瘤的治疗靶点提供新方向。

膜受体酪氨酸激酶-PI3K/PTEN-AKT-TSC1/2-mTOR信号传导异常在肿瘤发生中常见，但mTOR过度活化引起肿瘤发生的作用机制尚不甚清楚。通过探讨mTOR信号通路的调节机制与细胞的新陈代谢和疾病的关系，我们发现mTOR通过STAT3/p63/Jagged级联正向调节Notch信号，维持细胞增殖和分化之间的平衡，高度活化的mTOR信号通过增强Notch信号抑制细胞分化，对恶性肿瘤低分化现象提供了分子依据；mTOR过度活化可以通过上调STIM1和Orai1表达增强钙库操纵性钙离子内流（SOCE），敲低STIM1或过表达显性失活Orai1抑制钙库操纵性钙内流后可增强AKT活性、促进血管生成进而加快TSC肿瘤的发生发展，因此增强的钙离子内流可能是导致TSC肿瘤多为良性的原因之一，rapamycin和SOC通道激活剂联合用药可为TSC患者提供更好的疗效，而SOCE拮抗剂却是TSC病人的禁忌症；功能亢进的mTOR反馈性上调肿瘤抑制基因PTEN的表达而抑制上游信号AKT通路也是良性肿瘤发生的一种机制；mTOR通过激活LDHB等糖酵解激酶促使细胞有氧糖酵解（Warburg 效应），在mTOR通路活化导致的肿瘤发生中起重要的作用。