医用高分子生物活性表界面与干细胞的相互作用

Towards the clinical challenge of the lack of early stage stability of osteoarthritis resulting joint arthroplasty, inspired by the microenvironment of mesenchymal stem cells (MSCs), the project aims at correspondingly optimizing the design and of synthesis of biomedical polymers and surface modifying titanium alloy, so as to construct bioactive surface/interface, which regulating the interactions with cells. By employing the combination of inter-connecting groove structure and hydrogel layer of extracellular matrix analogues (modified chitosan, gelatin, hyaluronic acid, chondroitin sulfate etc.), we intend to construct quantitative/semi-quantitative platform for basic research toward the investigations of the influences of single/multi- factors (matrix stiffness, biochemical factors/dosage, fluid transport, etc.) deriving from complex microenvironment on the biological functions of MSCs, to determine the optimal physical and chemical parameters, in turn extending to layer by layer structures. By using a series of in vitro tests, we would clarify the influences of surface/interface of biomedical polymers surface modified titanium alloy on the MSCs’ recruitment/ migration, activation of aged functions, osteogenic differentiation and expressions of specific proteins and genes, as well as the potential molecular mechanism. Finally, we will employ osteoarthritis animal model to investigate the effects of surface/interface of titanium alloy implant on the bone formation in vivo. The project would clarify the influences of titanium materials’ microenvironments on a host’s cellular functions/tissue regeneration and potential molecular mechanisms, and provide theory basis and new technologies for the developments of artificial joint implants with independent intellectual property rights.

针对骨关节炎关节置换缺乏初期稳定性的临床挑战，受髓间充质干细胞（MSCs）微环境启发，本项目旨在针对性地优化医用高分子设计与合成、表面改性钛合金，构筑生物活性表界面，介导与细胞相互作用。拟结合贯通沟槽和表面固载细胞外基质类似物（改性壳聚糖/明胶/透明质酸/硫酸软骨素等）的水凝胶层，搭建探究复杂微环境单/多因素（基材硬度、生化因子/剂量、流体传质等）在静态/动态条件下对MSCs生理功能影响的定量/半定量基础研究平台，明确最优理化参数，进而拓展至层层组装多层结构。以系列体外生物学实验揭示医用高分子改性钛合金表界面对MSCs募集/迁移、老化功能激活、成骨分化、特定蛋白/基因表达的影响规律及分子机制。最后，以骨关节炎动物模型在体研究钛合金植入体表界面对体内骨形成的影响规律。本研究将阐明钛基材微环境对宿主细胞功能/组织再生的影响规律及分子机制，并为研发自主知识产权人工关节植入体提供理论基础及新技术。

骨关节炎是老年人群常发生的骨退行性疾病。骨关节植入体与周边骨组织缺乏骨整合，缺乏初期稳定性，是临床应用的重大挑战之一。因而，如何设计和利用医用高分子改性的钛合金生物活性表界面，促进MSCs 募集/迁移，激发/恢复老化MSCs 生理功能，诱导MSCs 成骨分化，促进新骨快速形成，最终提高植入体的稳定性，是本项目的关键科学问题。鉴于此，我们利用钛基材表面纳米储池加载生物活性物质、层层组装高分子多层结构封盖等策略定量/半定量地开展研究。相关研究包括水凝胶改性钛合金表界面设计与构筑；LBL 多层结构改性钛合金表界面设计与构筑；医用高分子改性钛合金表界面对MSCs 生理功能影响规律及分子机制；医用高分子改性钛合金植入体表界面对体内骨形成的影响规律等研究。除了圆满完成相关内容，项目还拓展了钛基材表面光热/光动力抑菌及促骨修复研究。取得的重要研究成果包括：（1）水凝胶特性对骨髓间充质干细胞生理功能的影响规律；（2）水凝胶改性钛合金表界面设计与骨修复研究；（3）多层结构改性钛合金表界面促MSCs募集及生理功能调控；（4）医用高分子改性钛合金植入体促骨组织修复研究；（5）钛基材表面光热/光动力抑菌及促骨修复研究。.总体上讲，项目进展顺利，完成情况良好，在生物材料领域高质量期刊诸如Biomaterials (10)、Adv Funct Mater、ACS Nano、Bioactive Materials (3) 、Chem Eng Journal (7)、Small（2）、Adv Healthcare Mater 、Carbohydrate Polymers 、Acta Biomaterialia（2）、ACS Applied Materials & Interfaces、 Journal of Materials Science & Technology（2）等发表SCI论文76篇，其中影响因子>10的高质量论文31篇；申请国家发明专利9 件，其中获权专利5件；在执行期间，因新冠疫情影响，项目负责人参加国际会议1人次，国内学术会议3次，学生参加中国生物材料大会等18次；获国家杰青项目1人，培养研究生16 名，其中博士毕业生10名，硕士毕业生6名。各项指标都超过或成倍于合同要求的指标。已取得研究成果，为今后进一步研发生物功能性钛基植入体用于临床骨修复打下坚实基础。