Omega-3 PUFAs通过改善老年脑内淋巴系统功能在抗脑衰老中的作用及机制研究

With the increase of aging population, incidence of brain aging-related diseases showed noticeable gain in recent years, but its pathogenesis is yet to be identified. Studies have shown that the functional impairment of lymphatic drainage system in aged brain might accelerate the process of brain aging, and may be closely related to the development of brain aging-related diseases. Previously, we have confirmed that Omega-3 PUFAs can promote the excretion of exogenous Aβ through the glymphatic system in young mice brain by inhibiting reactive astrocyte proliferation and protecting AQP4 polarization. Interestingly, the reactive astrocyte proliferation and loss of AQP4 polarization is a key factor for the functional impairment of lymphatic drainage system in the aged brain. We thus speculate Omega-3 PUFAs protects against brain aging by improving the function of lymphatic drainage system in aged brain. Using a variety of imaging technology, transgenic mice and Metabolomics, we explore the effects of Omega-3 PUFAs on improving lymphatic drainage system function in the aged brain and on protecting against brain aging. The completion of this project will provide a new perspective on understanding the mechanisms of Omega-3 PUFAs in protecting against brain aging, as well as develop a novel early intervention strategy for brain aging which targets the lymphatic drainage system of brain. It is of important significance in lessening the burdens of brain aging-related disease for patients and community.

随着人口老龄化进程的加快，脑衰老相关疾病的发病率逐年升高，其机制未明。研究显示老年脑内淋巴系统功能下降可能加速了脑衰老进程，并与脑衰老相关疾病的发生发展密切相关。我们前期发现Omega-3 PUFAs可通过抑制反应性星形胶质细胞增生和保护AQP4极化而促进年轻鼠脑内胶质淋巴系统对外源性Aβ的清除。而星形胶质细胞增生和AQP4极化率下降是导致老年脑内胶质淋巴系统功能下降的关键因素。因此推测Omega-3 PUFAs可通过改善老年脑内淋巴系统功能而发挥其抗脑衰老作用。本项目拟在多种成像技术平台上，利用多种转基因小鼠，结合代谢组学等技术，明确Omega-3 PUFAs在改善老年脑内淋巴系统功能和抗脑衰老中的作用及机制。本项目的完成对深入理解Omega-3 PUFAs的抗脑衰老机制提供全新的视角，并对研发基于脑内淋巴系统功能的脑衰老早期干预策略，减轻由脑衰老相关疾病所引起的社会负担有着重要的意义。

随着人口老龄化进程的加快，脑衰老相关疾病的发病率逐年升高，其机制未明。研究显示老年脑内淋巴系统功能下降可能加速了脑衰老进程，并与脑衰老相关疾病的发生发展密切相关。我们前期发现Omega-3 PUFAs可通过抑制反应性星形胶质细胞增生和保护AQP4极化而促进年轻鼠脑内胶质淋巴系统对外源性Aβ的清除。而星形胶质细胞增生和AQP4极化率下降是导致老年脑内胶质淋巴系统功能下降的关键因素。因此推测Omega-3 PUFAs可通过改善老年脑内淋巴系统功能而发挥其抗脑衰老作用。本项目证实了长期给予富含Omega-3 PUFAs的饮食可增加老年小鼠脑内的DHA、EPA含量，减少老年小鼠皮层和海马中的神经元丢失和细胞凋亡，延缓皮层萎缩，并提高老年小鼠的运动功能和认知功能。并且长期给予富含Omega-3 PUFAs的饮食可减少老年小鼠脑内的代谢产物含量，减少其脑内Aβ、总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的积聚；同时可促进脑内外源可溶性Aβ的清除，维持老年小鼠脑内的内环境稳态。并且本项目证实了长期给予富含Omega-3 PUFAs的饮食可抑制老年小鼠脑内星形胶质细胞的活化/增值，提高AQP4的极化率，增加参与清除功能的脑实质边界巨噬细胞的数目，延缓胶质淋巴系统的衰老，改善胶质淋巴系统的清除功能；并可促进老年小鼠脑内VEGF-C的分泌，增加老年小鼠脑膜淋巴管的管径和覆盖面积，增加淋巴管标志物及VEGFR3的表达量，延缓脑膜淋巴系统的衰老，从而改善脑膜淋巴系统的功能。另外我们发现长期给予富含Omega-3 PUFAs的饮食可降低老年小鼠脑膜免疫细胞黏附分子的表达量，减少脑膜淋巴系统内免疫细胞的聚集；并可减少老年小鼠脑内小胶质细胞的数量以及降低小胶质细胞的激活比例，从而改善脑内的免疫紊乱，这很可能与脑膜淋巴系统的免疫功能改善有关。本项目的完成对深入理解Omega-3 PUFAs的抗脑衰老机制提供全新的视角，并对研发基于脑内淋巴系统功能的脑衰老早期干预策略，减轻由脑衰老相关疾病所引起的社会负担有着重要的意义。