SMAD4-SIRT7信号轴调控结直肠癌发展及转移的机制研究

Cancer is the big problem for human medical treat. Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors and metastasis is the main cause of death. As an important colorectal cancer poor prognosis marker, SMAD4 gene loss or mutation, which occurs during colorectal cancer progression, is found to promote colorectal cancer metastasis. SIRT7 has been reported as an oncogene for many tumors, especially enhancing colorectal cancer metastasis to liver. So far, there is not any study on SMAD4 regulating SIRT7 in colorectal cancer. Our pilot studies found that SMAD4 promoted SIRT7 degradation, disruptted SIRT7 nucleolus localization and inhibitted colorectal cancer ribosome RNA transcription.Those data suggested the association between SMAD4 and SIRT7 could play a critical roles in colorectal cancer development and metastasis. In this proposal, we will first clarify the mechanism of SMAD4 regulating SIRT7 protein stability; next, we will assess the functions of SMAD4 regulating SIRT7 in colorectal cancer growth, migration and invasion. At the last, we will evaluate the functions using colorectal cancer animal model. Collectively, our study aims to uncover the function and mechanism of SMAD4-SIRT7 signal axis in colorectal cancer metastasis and provide a possible strategy for colorectal cancer therapy.

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，转移是其致死的首因。SMAD4在结直肠癌中经常发生突变和缺失，进而调控结直肠癌细胞转移、耐药性等。SIRT7调控核糖体RNA转录，参与线粒体稳态维持、脂肪代谢。本项目首次发现结肠癌中存在SMAD4-SIRT7信号轴：SMAD4负调控SIRT7蛋白水平，且SMAD4与SIRT7相互结合，扰乱SIRT7核仁定位；SMAD4促进SIRT7通过泛素化依赖的蛋白酶体途径降解；功能上，SMAD4抑制结肠癌细胞核糖体RNA的转录依赖于SIRT7蛋白稳定性的降低。基于此，本项目有待进一步深入开展研究：第一，通过一系列的分子生物学、生物化学等手段探究SMAD4-SIRT7信号轴的分子基础；第二，通过体外细胞实验、结直肠癌模型小鼠，研究SMAD4-SIRT7信号轴如何调控结直肠癌的发展和转移。

衰老和肿瘤发生的关系密切。随着中国老龄化社会的到来，探究衰老相关基因在肿瘤中的功能具有重要的社会意义和临床价值。SIRT7是长寿基因Sirtuin家族的成员。近年来的研究表明SIRT7在衰老和肿瘤中都发挥重要的功能。本项目围绕长寿家族基因SIRT7，探究其在肿瘤发生进展中的功能。我们发现SIRT7和关键转录因子SMAD4存在复杂的调控关系。首先，SIRT7和SMAD4存在蛋白相互作用，SMAD4在结直肠癌中促进SIRT7蛋白降解，而这种调节方式不依赖于TGFβ信号的活化。通过对SIRT7的降解，SMAD4调节结直肠癌细胞的核糖体RNA的合成和细胞增殖，从而阐述了SMAD4在结直肠癌中的肿瘤抑制子的功能。另一方面，我们发现了SMAD4依赖于TGFβ信号激活而对SIRT7的转录调控。即我们发现肿瘤细胞利用TGFβ信号通过SMAD4反向抑制SIRT7的转录表达。具体地，TGFβ激活SMAD3/SMAD4复合物形成，后者通过SMAD3招募HDAC8形成SMAD3/SMAD4-HDAC8转录复合物；后者结合于SIRT7启动子上游SBE元件并通过HDAC8去乙酰化组蛋白H4，从而抑制SIRT7的转录。该发现一定程度解释了SIRT7在转移乳腺癌中显著下调的原因，靶向HDAC8能够通过SIRT7抑制乳腺癌的转移。我们的研究发现SMAD4-SIRT7信号轴在肿瘤（包括结直肠癌、乳腺癌等）的发生和进展扮演重要功能。考虑到SIRT7具备潜在的抗衰老潜力，我们的研究也提示了通过抑制SMAD4转录活性或者更上游TGFβ受体可能实现在部分组织器官中恢复或提高SIRT7的蛋白水平，从而通过其分子功能抑制衰老进程。综上所述，我们的研究结果对于靶向SIRT7抗肿瘤或抗衰老都具有一定的提示作用。