TLR3-EGFR在COPD气道重塑中的作用及机制研究

Mucin hypersecretion is a characteristic feature in COPD. Viral infection is closely related to the development of COPD.Studies showed that virus infection is related to mucin secretion. Rhinovirus infection of mucociliary epithelium resulted in overexpression of genes associated with bronchial remodeling.But the mechanism of virus infection on mucin production is poorly understood. We explored the role of TLR3 in poly(I:C)-induced inflammatory cytokines and MUC5AC production in human bronchial epithelial cells using Western blot, RT-PCR and Elisa analysis. TLR3-EGFR signaling pathway may be involved in airway remodeling after virus infection. Inhibition of EGFR and its signaling pathway maybe an therapeutic strategy of airway remodeling.

气道重塑为COPD肺功能减退的关键性病理变化，表现为以杯状细胞和粘膜下腺增生及粘蛋白合成增多为特征的气道粘液高分泌、气道平滑肌的肥大增生、胶原合成增多、气道微血管的再生等。EGFR为调控气道粘液高分泌的关键信号蛋白，但在病毒感染后气道重塑中的作用未见报道。我们前期研究发现病毒感染后TLR3的表达增多与MUC5AC、TGF-β1、MMP9、VEGF等气道重塑因子的分泌相关，抑制TLR3表达后MUC5AC分泌减少。本研究拟在此基础之上，进一步探索EGFR在COPD病毒感染后气道重塑中的作用及介导这一过程的具体TLR3-EGFR信号转导通路，以期阐明这一事件与COPD气道重塑的关系，为COPD的免疫治疗开辟新的途径。

气道重塑为COPD肺功能减退的关键性病理变化，表现为以杯状细胞和粘膜下腺增生及粘蛋白合成增多为特征的气道粘液高分泌、气道平滑肌的肥大增生、胶原合成增多、气道微血管的再生等。EGFR为调控气道粘液高分泌的关键信号蛋白，但在病毒感染后气道重塑中的作用未见报道。我们前期研究发现病毒感染后TLR3的表达增多与MUC5AC、TGF-β1、MMP9、VEGF等气道重塑因子的分泌相关，抑制TLR3表达后MUC5AC分泌减少。本研究拟在此基础之上，进一步探索EGFR在COPD病毒感染后气道重塑中的作用及介导这一过程的具体TLR3-EGFR信号转导通路，以期阐明这一事件与COPD气道重塑的关系，为COPD的免疫治疗开辟新的途径。.吸烟是发展为慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要危险因素。病毒感染是COPD加重（急性发作）的主要原因，目前还缺乏有效药物治疗。在本研究中，为了模拟COPD的发病机制，我们采用了TLR3配体[Poly (I:C), PIC]来模拟病毒感染，以确定它是否会增强香烟烟雾(CS)诱导的气道炎症和重塑的影响。结果表明，在NCI H292肺上皮细胞中，PIC增强了香烟烟雾提取物（CSE）诱导的炎性细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-8 mRNA的表达，重塑因子α- SMA和TGF-β1 mRNA的表达，减少了E-cadherin mRNA的表达，使得TLR3上调，EGFR磷酸化。这些反应能被TLR3/dsRNA复合体抑制剂(TLR3i)或酪氨酸激酶抑制剂Icotinib (Ico)抑制。同样，在PIC增强CS诱导的气道炎症和重塑小鼠模型中，用TLR3i或Ico治疗减少炎性细胞因子IL-1β和TNF-α和角化细胞化学引诱物(KC)和重塑因子α- SMA、TGF-β1、MMP-9和MUC5AC mRNA和蛋白表达，增加钙粘蛋白mRNA和蛋白表达。此外，我们还发现TLRi和Ico可减弱PIC引起的气道高反应性，而CS能增强PIC引起的气道高反应性。最后，PIC能增强CS对TLR3上调和EGFR磷酸化，并显著增加Erk1/2和P38磷酸化，而TLR3i和Ico显著抑制模型中TLR3上调和EGFR、Erk1/2和P38磷酸化。我们的研究结果证明了TLR3/EGFR是治疗COPD气道炎症和气道重塑的一个潜在靶点。