凋亡抑制蛋白（IAPs）信号通路在砷致肝细胞凋亡过程中的病理生理学意义

High arsenic exposure induces hepatocyte apoptosis and liver injury. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) is an endogenous component of the anti-apoptotic capability in hepatocytes. Levels of IAPs expression determine the cell survival or death. Our preliminary results show that the gene expression of IAPs family members is regulated by the nuclear transcription factor as demonstrated in different experimental models of liver injury. Some nuclear factors such as NF-κB, FoxA2, C/EBP-β and HNF-6 have a prominent role in the transcriptional regulation of IAPs expression. Nuclear factors-IAPs signaling pathway is a pathogenic mechanism involved the pathophysiological processes of liver injury. It is thus hypothesized that the nuclear factors-IAPs signaling pathway also plays crucial role in hepatic apoptosis caused by the arsenic metabolism in the liver. Moreover, the persistence of the nuclear factors-IAPs signaling pathway determines progression of liver disease, and may even be associated with hepatocarcinogenesis induced by the high arsenic exposure. The epidemiological findings have showed that arsenic poisoning induces the liver damage. Hepatocyte apoptosis due to arsenic metabolism in the liver may be modulated through the nuclear factor-IAPs signaling pathway. However, additional evidence needs to be supplemented using arsenic-treated animal model. It is expected that the future result can provide scientific basis for the prevention and treatment of the arsenic poisoning.

高砷暴露诱发肝细胞凋亡、肝功能损伤，其机制尚未清楚。凋亡抑制蛋白（IAPs）作为细胞凋亡的内源性抑制因子，是肝细胞的抗凋亡能力的重要组成部分，它们的表达水平决定细胞存活与死亡过程的走向。我们的初步研究结果表明，在不同肝损伤实验模型中，IAPs家族各成员的表达受到核蛋白因子的转录调控影响，具有突出作用的核因子包括NF-κB、FoxA2、C/EBP-β和HNF-6。鉴于核蛋白因子―IAPs信号通路调节细胞凋亡，参与肝脏的病理生理学过程，一个合理的假设是在慢性砷暴露过程中，核蛋白因子―IAPs信号通路影响砷在肝脏代谢引起的细胞凋亡，并且这种过程的持续性决定肝病发生、发展过程，甚至可能与砷致肝癌形成相关。本课题在砷暴露流行病学调查基础上，利用动物模型探讨肝内砷代谢与核蛋白因子―IAPs信号通路的相互作用，期望研究结果能够回答砷致肝损伤的发病机制，为砷中毒防治提供科学依据。

高砷摄入诱发肝细胞凋亡、肝功能损伤，并且这种暴露过程的持续性导致肝病迁延，甚至形成肝癌，但其确切的发病机制尚未完全清楚。凋亡抑制蛋白（IAPs）作为细胞凋亡的内源性抑制因子，是肝细胞的抗凋亡能力的重要组成部分，它们的表达水平决定细胞存活与死亡过程的走向。本课题在砷暴露流行病学调查基础上，利用动物模型探讨IAPs信号通路在砷致肝损伤过程中的作用。研究结果表明，在高砷摄入触发氧化应激反应，诱发肝组织中IAPs家族成员呈现差异性表达，并受到核蛋白因子NF-κB、FoxA2、C/EBP-β的转录调控影响。核蛋白因子―IAPs信号通路不仅调节肝实质细胞凋亡，而且影响血管内皮细胞的损伤修复，共同参与肝脏的病理生理学过程。在肝保护实验研究中，发现JNK抑制剂、细胞自噬调节剂、牛磺熊去氧胆酸、鼠尾草酸、骨髓干细胞植入等均可以影响细胞凋亡、肝损伤过程，但是各自又具有不同的特点，例如JNK抑制剂可以减轻肝纤维化程度，鼠尾草酸与牛磺熊去氧胆酸具有抗氧化、抗凋亡双重功效，自噬调节剂影响肝组织的损伤修复过程，骨髓干细胞可以被肝组织匀浆液诱导分化为肝实质细胞样的新型细胞表达血浆白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原等。该研究以核因子─IAPs信号通路作为切入靶点，为开发抑制肝细胞凋亡药物的创新性研究奠定了基础。这些工作不仅对砷致肝损伤病人，而且对其它肝损伤例如药物性、酒精性，甚至病毒性肝损伤患者也有裨益。考虑到我国的人口基数大，肝病患者多，改善肝功能的治疗手段会产生重大社会效益。此外，慢性砷中毒是全球性健康问题，改善肝功能的新药或新疗法也会造福全世界。