EGF-ERBB家族在鼻息肉等上呼吸道炎症性疾病中的作用研究

Nasal polyposis (NP) is a common chronic inflammatory disease of nasal and sinus mucosae. The main characteristics of NP are the infiltration of various inflammatory cells and epithelial damage followed by aberrant tissue repair or remodeling. To date, the pathogenesis of NP is inconclusive. The aberrant tissue repair or remodeling may related to the change of epithelial genes expression. ERBB family are tyrosine kinase receptors, including EGFR (ERBB1), ERBB2, ERBB3 and ERBB4. The ligands of this family include EGF, NRG3, Amphiregulin (AREG)，Heparin-binding EGF-like Growth Factor , (HBEGF). The expression of EGF-ERBB family and its role in aberrant tissue remodeling are still unclear. We sought to determine the expression of EGF-ERBB family in nasal polyposis both in tissue and cell level and to study their reaction to GC treatment. Besides, we aimed to screen the upstream regulatory genes of EGF-ERBB family by reverse biological technology. And then we sought to find out if they play a role in the remodeling of chronically inflamed nasal epithelium in nasal polyposis and to learn the regulatory mechanism of EGF-ERBB family in NP by the study of upstream regulatory genes. EGF-ERBB family could be a specific marker for aberrant epithelial remodeling and metaplasia in chronic inflammatory upper airway mucosa (e.g. NP) and GC therapeutic effects. This study may provide an experimental evidence for biotherapy of NP.

鼻息肉是临床常见的鼻-鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病，炎症细胞浸润和异常组织重塑是其重要的病理学改变，目前关于鼻息肉的发病机制尚无定论，ERBB家族（包括ERBB1-4）是酪氨酸激酶受体家族，其配体包括EGF、神经调节蛋白3（NRG3）、双调蛋白（AREG）和肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）等，我们将其统称为EGF-ERBB家族，目前这个家族在鼻息肉中的表达情况以及在上皮组织重塑中的作用尚不明确。本课题拟在组织和细胞水平研究EGF-ERBB家族在鼻息肉中的表达情况，分析它们对糖皮质激素治疗的反应，并利用反向生物学技术筛选验证EGF-ERBB家族的上游调控基因，通过这些研究分析EGF-ERBB家族在鼻息肉异常组织重塑中的作用以及其调控机制。EGF-ERBB家族可能成为评估鼻息肉等慢性上呼吸道炎症性疾病中有无异常组织重塑的重要指标，并可能成为糖皮质激素治疗效果的评价指标，可能为鼻息肉的生物学治疗提供实验依据。

背景：鼻息肉（NP）是上呼吸道常见的一种慢性炎症，常伴有炎症细胞，特别是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润，以及异常组织重塑。尽管目前有很多关于鼻息肉基因表达的研究，其具体的发病机制尚不明确。糖皮质激素是目前为止控制鼻息肉炎症的最有效的药物治疗措施，可以明显抑制嗜酸性粒细胞的浸润。也有研究表明它在促进上皮修复和控制组织重塑中发挥着重要作用。.研究内容：本课题的目的是研究EGF-ERBB家族在鼻息肉中的表达情况，它们在鼻息肉上皮组织重塑中的作用及对糖皮质激素治疗的反应。.结果及数据：EGF-ERBB家族8个成员在GC-Naïve NP组织中的表达明显低于对照组并且差异都有统计学意义，其中EGF和NRG3在两组之间的差异最为显著，分别达26.32和37.91倍之多（p值均小于0.001）；经糖皮质激素治疗后EGF和NRG3表达明显增高，它们相关的4个受体（ERBB2、ERBB3、ERBB4和EGFR）表达也有不同程度的增加。Spearman等级分析方法分析了EGF-ERBB家族与AP-1及相关基因的关系，观察这个家族在鼻息肉上皮增生和鳞状上皮化生中的作用。首先我们分析了EGF-ERBB家族中各标志物及受体之间的相关性：EGF和NRG3之间存在密切关联（r=0.621），AREG和HBEGF之间存在密切关联（r=0.911），EGF与ERBB2、ERBB3和ERBB4存在关联（r值分别为0.484，0.422和0.435），NRG3与4个受体（ERBB2、ERBB3、ERBB4和EGFR）均存在关联（r值分别为0.546，0.530，0.505和0.365）。另外，4个受体之间也存在不同程度的相关性。我们还分析了EGF-ERBB家族与其它一些标志物之间的相关性，EGF及NRG3与AP-1家族中的一些标志物呈正相关，与嗜酸性粒细胞相关的一些标志物（CCL13和CCL18）存在负相关，与T辅助细胞相关的一些标志物（T-bet、RORC和GATA3）呈正相关。AREG和HBEGF与AP-1相关基因（JUN、PTGS2、IL6和EGR1）也存在密切的正相关关系。。.科学意义：EGF-ERBB家族可能参与了鼻息肉上皮损伤和修复的过程。EGF-ERBB家族可能在鼻上皮细胞的生长和分化中发挥着重要的作用。