Dectin-2-BCLAF1途径促进心肌缺血再灌注损伤及机制研究

基本信息
批准号:81570316
项目类别:面上项目
资助金额:57.00
负责人:张瑞岩
学科分类:
依托单位:上海交通大学
批准年份:2015
结题年份:2019
起止时间:2016-01-01 - 2019-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:朱政斌,倪靖炜,杜润,朱劲舟,张文俐,汉辉,刘慧竹,孙嘉腾,张浩天
关键词:
心肌缺血再灌注损伤自噬凋亡Dectin2BCLAF1
结项摘要

Pattern recognition receptors (PRRs) are closely involved in the process of myocardial Ischemia/Reperfusion (I/R) injury. The present study showed that Dectin-2, a major C-type lectin-like receptors of the PRRs, is highly induced after myocardial I/R injury. Activation of Dectin-2 aggravated myocardial I/R injury via pro-apoptotic activities, pro-inflammatory reaction and abnormal autophagy. In a co-immunoprecipitation-mass spectrometry analysis, we uncovered that Bcl-2-associated transcription factor 1(BCLAF1), a novel Dectin-2 ligand, was significantly elevated. BCLAF1 stayed in nuclear physiologically and migrated to cytoplasm in hypoxia-reoxygenation. Over-expression of BCLAF1 crippled mouse cardiac function after I/R injury, and induced inflammation, apoptosis, and abnormal autophagy in myocytes in normal and hypoxia-reoxygenation status. During hypoxia-reoxygenation, Dectin-2 bound and phosphorylated BCLAF1. In the future study, we will verify the adverse effects of Dectin-2, BCLAF1 and Dectin-2-BCLAF1 pathway in myocardial I/R injury using wide-type and genetically modified mouse model with mechanisms regarding inflammation, apoptosis and abnormal autophagy probed. In addition, phosphorylation sites and interacting domain of BCLAF1 by Dectin-2 will be investigated.

固有免疫相关模式识别受体(PRR)参与心肌缺血/再灌注(I/R)损伤。我们发现I/R损伤心肌中PRR的成员Dectin-2表达增高,Dectin-2通路激活促进炎症、凋亡、自噬异常,加剧心肌I/R损伤。用免疫沉淀-质谱发现并证实,I/R损伤时Dectin-2的新配体-BCL2相关转录因子1(BCLAF1)升高。BCLAF1生理时分布于细胞核,缺氧复氧刺激后BCLAF1迁移至胞浆。高表达BCLAF1使小鼠心肌I/R后心功能减退;使缺氧复氧的心肌细胞炎症、凋亡和自噬异常加重;诱导巨噬细胞炎性反应。心肌I/R损伤时Dectin-2结合并磷酸化BCLAF1。后续将采用野生型和基因修饰小鼠,以体内外实验探讨Dectin-2、BCLAF1及Dectin-2-BCLAF1通路与心肌I/R损伤及疾病时炎症、凋亡、自噬异常的关系,寻找BCLAF1磷酸化位点和与Dectin-2结合功能域,阐明致病机制和途径。

项目摘要

固有免疫相关模式识别受体(PRR)参与心肌梗死后心脏重构过程。PRR的成员Dectin-2主要表达在髓系细胞表面。我们发现心肌梗死后早期心脏组织中巨噬细胞Dectin-2表达显著增高,提示其可能与心梗后炎症细胞功能有关。本研究中,我们通过比较野生型和Dectin-2敲除小鼠心梗后的梗死面积、基质重塑、心脏功能、生存曲线以及相关细胞因子的表达量来探究Dectin-2在心肌梗死后心脏修复中的作用。结果显示,与野生型小鼠相比,Dectin-2敲除小鼠心梗后的梗死面积,M1型和M2型巨噬细胞含量和比例均没有明显差异。但Dectin-2敲除小鼠梗死部位Ⅰ、III型胶原蛋白生成增多,基质金属蛋白酶-2/9减少,室壁厚度增加,成纤维细胞迁移加快,肌成纤维细胞生成增多;心功能明显改善;心梗后存活率因为心脏破裂降低而增加。进一步,我们发现,Dectin-2敲除小鼠心梗后心脏中Th1细胞比例减少,IL-12、IFN-γ表达均降低。以上的实验数据表明,心梗后Dectin-2通路激活,通过增加IL-12表达,促进Th0细胞向Th1细胞分化,从而增加缺血心肌中的IFN-γ的表达,导致心肌梗死后心脏修复过程受损,恶化心脏重构,促进不良预后。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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