乳腺癌预后判断标志分子14-3-3θ蛋白在乳腺癌中的作用及机制

在我国，乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，对乳腺癌转归及预后判断分子标志物的研究成为该领域热点。14-3-3蛋白是一类小分子蛋白家族，在哺乳动物中有7个亚型。既往研究证实14-3-3蛋白ε、σ及ξ亚型在乳腺癌增殖、转移和化疗抵抗中发挥了重要作用。而对该家族其它亚型与乳腺癌的关系尚未有报道；我们前期对乳腺癌细胞系和肿瘤患者研究发现：14-3-3θ亚型在乳腺癌细胞系阳性表达；在进展期乳腺导管癌中表达更为明显；且θ亚型高表达导管癌患者生存期显著低于低表达患者。我们据此推测：θ亚型可能为乳腺癌发生的潜在癌基因，与乳腺癌恶性转化密切相关。因此，课题组拟以肿瘤组织和乳腺癌细胞系为研究对象，通过基因沉默、Westen blot等技术，对14-3-3θ亚型与乳腺癌关系进行系统的研究；通过酵母双杂交、免疫共沉淀等技术，获得与θ亚型相互作用蛋白，以阐明14-3-3θ亚型的作用机制；期望能为乳腺癌防治提供科学依据。

本课题组在规定的时间内，不断完善研究方法、精心设计技术路线、严格规范试验技术操作、秉着严谨客观的态度，圆满完成了本国科金既定的研究目标，并取得了一系列研究成果。研究发现：. １．14-3-3θ已经被证明参与了乳腺癌细胞增殖和凋亡过程，但是现在还没有建立起乳腺癌和14-3-3θ蛋白表达的直接联系。本课题通过分析216例乳腺癌患者临床病理资料及随访资料与14-3-3θ蛋白表达之间的相关关系，首次发现14-3-3θ的表达与乳腺癌患者的DFS和OS呈负相关；并且14-3-3θ的表达与乳腺癌TNM分期和淋巴结转移正相关。已有研究发现14-3-3θ通过与BAX结合促进BAX的降解，抑制细胞的凋亡促进肿瘤细胞的增殖。所以我们推测，这可能与14-3-3θ蛋白参与乳腺癌细胞恶性生物学行为有关。. ２．我们的研究揭示了过表达14-3-3θ的乳腺癌患者腋窝淋巴结转移更显著，并且过表达14-3-3θ的乳腺癌患者其OS较低表达乳腺癌患者缩短。细胞水平上，我们通过下调人乳腺癌MDA-MB-231细胞中 14-3-3θ蛋白表达，发现其迁移能力明显减弱，并且肺转移的发生率也随之降低。这些都表明14-3-3θ可能是乳腺癌转移过程中的一个重要因子。. 最新一项研究表明14-3-3θ蛋白在雌激素受体阳性并对新辅助化疗抵抗的乳腺癌患者中表达量升高，结合本研究的结论之一14-3-3θ蛋白在雌激素受体阴性乳腺癌中表达量较高，我们推测乳腺癌雌激素受体的突变或者缺失伴随着14-3-3θ蛋白的过表达，并且过表达的14-3-3θ蛋白可能会抑制雌激素受体的表达。所以我们有理由猜测：14-3-3θ有能将来作为一个新的乳腺癌新辅助化疗或者内分泌治疗耐药的预测性生物学指标。