胡椒酸乙二胺的合成及其降血脂成药性研究

Synthesis of this project research piperic acid ethylenediamine and hypolipidemic druggability research is based on the extraction of compound piperine synthesis of hypolipidemic remarkable semi natural compounds are also synthesized from commonly used in traditional Chinese medicine. The hypolipidemic efficacy and acute toxicity test results showed that pepper acid ethylenediamine is of high value for development of hypolipidemic compounds at home and abroad have found no synthesis process and production technology of piperic acid ethylenediamine, this is a creative work of exploratory.From the micro experiment a synthetic 10-20g pepper acid ethylenediamine, further study on the experiments of a synthetic 2-8kg pepper acid ethylenediamine, establishment of piperic acid ethylenediamine purification, green hypolipidemic drugs, and strive to achieve in the trial production.

本项目研究胡椒酸乙二胺的合成及其降血脂成药性研究，是从常用中药材中提取胡椒碱基础上合成的降血脂作用比较显著的半天然化合物，也是新合成的化合物。通过降血脂药效试验及急性毒性试验的结果表明胡椒酸乙二胺是具有很高开发价值的降血脂化合物，国内外还没有发现胡椒酸乙二胺的合成工艺和生产技术，这是一项探索性的创新工作。从微型实验一次合成10-20g胡椒酸乙二胺，进一步研究中试放大实验一次合成2-8kg的胡椒酸乙二胺，建立胡椒酸乙二胺分离纯化工艺，绿色降血脂成药物，力争达到中试生产。

本研究的目的在于提供一种无毒副作用、降血脂作用显著的药用化合物胡椒酸乙二胺及其制备工艺。.上述药用化合物胡椒酸乙二胺的制备工艺，包括以下步骤：（1）胡椒酸钾的制备：先把95%乙醇倒入双层玻璃反应釜中，加上KOH固体搅拌使其溶解，并加热，再把胡椒碱固体放入反应釜中，继续加热回流8小时，反应结束后，把反应体系在室温冷却15小时，抽出上清液，再用95%乙醇清洗，使PH=7～8，抽出上清液、即得胡椒酸钾盐；（2）胡椒酸的制备：加去离子水使胡椒酸钾盐溶解，成棕黄色透明液，上面滴加盐酸与水的比值为HCl：H2O=1：1的盐酸液，调节溶液PH=1～2，此时析出胡椒酸黄色固体，放置沉淀，抽出上清液；再用去离子水清洗至PH=6～7， 减压抽滤，100℃以下烘干 24 小时；（3）胡椒酸乙酯的制备：先把无水乙醇倒入反应釜中，搅拌情况下滴加浓硫酸，开口使其散热,再加入胡椒酸，装好冷凝管和温度计，加热回流8小时,趁热加饱和Na2CO3溶液中和反应物,加去离子水溶解悬浮物，冷却,用蒸馏水清洗,减压抽滤,50℃烘干；(4)胡椒酸乙二胺的制备：先把无水乙醇倒入反应釜中，搅拌情况下加催化剂金属钠或者（乙醇钠）完全溶解后再加入2-乙二胺以及胡椒酸乙酯，装好冷凝管和温度计，在氮气保护情况下，逐渐升高反应温度65-700C，用TLC跟踪监测持续回流45小时，反应结束后溶液中出现白色沉淀，反应液充分冷却后，抽滤除去固体部分，得到的滤液加入到蒸馏水中，此时溶液中出现大量的白色沉淀，搅拌3小时后抽滤并保留固体部分，干燥后得到粗产物，用乙酸乙酯与正己烷1：1的混合溶剂洗纯干燥，然后重结晶纯化，得到白色固体，即胡椒酸乙二胺。.由于采取了上述技术方案，故本研究具有以下优点：一是降血脂活性物质胡椒酸乙二胺，是从常用药材中提取、分离、筛选出的降血脂作用显著的半天然化合物，是一种新合成的化合物。本研究通过昆明品系小白鼠脂代谢紊乱给药试验，多次证实胡椒酸乙二胺对高血脂症动物血清总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白都具有显著降低作用,急毒和细胞实验中没有发现任何毒性反应,可以开发为成药。药用化合物胡椒酸乙二胺,将来如果能够替代他汀类药,进入国际药品市场，只要占有国际市场的份额1/10,每年可创收20-50亿美元，经济效益巨大。三是国内外还没有发现胡椒酸乙二胺的合成工艺和生产技术，这是一项开拓性的创新。通过各种条件的正交实验和稳定