CCL27-CCR10介导的肿瘤起始细胞趋化Tregs作用的机制研究

ALDHhigh Cancer initiating cells (CIC) are characterized as a subpopulation of tumor cells in tumors which exhibit “stem-cell like” properties. tumor cells with “stem-cell like” properties can produce chemokines to induce T cells, then they can show influence on cancer microenvironment. Cutaneous T-cell attracting chemokine (CTACK)/CCL27 is unregulated in inflammatory skin diseases and malignant diseases. In our research, there are some ALDHhigh tumor cells, and CCL27 is overexpressed, as the same time more Tregs are found. In this research, the amount of Tregs and ALDHhigh CIC, expression and spatial distribution of CCL27 will be assayed by immunohistochemistry in tumor specimens from head and neck squamous cancer patients. The results will be analyzed to determine whether ALDHhigh CIC have a better correlation with Tregs. To investigate The mechanism of cancer stem cells recruits the regulatory T cells through CCL27/CCR10 signal pathway, a new hypothesis about tumor immune suppression will be discussed: In tumor microenvironment, CIC will recruit Tregs to increase the immune suppression, as a result leading the development and metastasis of tumor.

ALDHhigh肿瘤起始细胞是一群具有肿瘤干细胞特性的细胞，研究显示具有肿瘤干细胞特性的肿瘤细胞能够分泌多种趋化因子诱导T细胞进而影响肿瘤局部免疫微环境。CCL27又被称作皮肤T细胞趋化因子，在多种皮肤炎性疾病及恶性肿瘤中表达均有升高。本课题前期实验发现，人头颈部鳞癌细胞中包含ALDHhigh肿瘤细胞群，其生成CCL27为ALDHlow细胞的数倍，而作为CCL27配体的CCR10，在肿瘤患者外周血Tregs上的表达明显升高。本研究希望通过检测人头颈鳞癌中ALDHhigh肿瘤细胞中CCL27的表达及空间分布及Tregs细胞的浸润情况，结合临床资料，分析人头颈部鳞癌中肿瘤起始细胞与肿瘤免疫微环境中Tregs细胞相关性研究肿瘤起始细胞通过CCL27/CCR10信号途径趋化Tregs的具体机制，从而加深对肿瘤起始细胞的免疫微环境调控作用的认识，以期为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点。

ALDHhigh肿瘤起始细胞是一群具有肿瘤干细胞特性的细胞，ALDHhigh肿瘤起始细胞能够以较少数量的细胞在小鼠体内形成肿瘤，抵抗放疗及化疗药物，并认为是肿瘤的远处转移的根本原因。研究显示具有肿瘤干细胞特性的肿瘤细胞能够分泌多种趋化因子诱导T细胞进而影响肿瘤局部免疫微环境。CCL27又被称作皮肤T细胞诱集趋化因子（cutaneous T-cell attracting chemokine, CTACK），在多种皮肤炎性疾病及恶性肿瘤中表达均有升高。黏膜鳞癌组织中含有一定比例的ALDHhigh肿瘤细胞，较周围正常组织能够产生更多的CCL27，同时也发现肿瘤组织中浸润更多的Tregs细胞。本研究希望通过检测人头颈部鳞状细胞癌中ALDHhigh肿瘤细胞中CCL27的表达及空间分布及Tregs细胞的浸润情况，并结合临床病理资料，分析人头颈部鳞癌中ALDHhigh肿瘤起始细胞与肿瘤免疫微环境中Tregs细胞相关性。此外本研究希望通过研究ALDHhigh肿瘤起始细胞通过CCL27-CCR10信号途径趋化Tregs细胞作用机制，以探讨肿瘤起始细胞对免疫微环境中调控机制，为肿瘤的复发转移提供新的理论依据。.主要研究内容：.1.头颈部鳞癌组织中，ALDH与PDL1/PDL2的表达及与预后关系；.2.头颈部鳞癌，ALDH与CD39的表达及与预后关系；.3.头颈部鳞癌中，各种TILs的分布，及其相互影响及机制研究。.重要结果：.1.ALDH和PDL1/PDL2的表达与头颈部鳞癌的RFS和OS相关，而且ALDH表达为头颈部鳞癌的独立不良预后因素，ALDH的表达与PDL1/PDL2的表达呈正相关；2.ALDH表达和CD39呈正相关，为头颈部肿瘤的预后相关因素；头颈部鳞癌肿瘤微环境中，Tregs细胞为不良预后因素，而CD103和CD8阳性患者则有最好的预后。.本研究初步揭示了ALDH为头颈部鳞癌的重要预后影响因素，ALDH与肿瘤细胞的CD39、PDL1/PDL2的表达相关，同时影响肿瘤微环境中各种TILs的分布吗、从而达到免疫抑制功能。