胞外5'-AMP 信号调控的DNA修饰机制及其生物学意义

环境因素影响胞外核苷酸5'-AMP水平的变化并调控基因的表达和生理病理反应，与5'-AMP诱导的基因组DNA甲基化水平的动态变化相关。本课题将首先分析5'-AMP信号诱导的基因组DNA甲基化的节律变化规律，并通过生物节律基因敲除小鼠加以验证；利用5'-AMP诱导的脂肪代谢基因mClps表达的分子模型，系统地研究5'-AMP调控的DNA甲基化信号的分子机制；对5'-AMP处理的小鼠的肝组织的基因组进行DNA甲基化谱式分析，分析可能存在的5'-AMP 甲基化敏感的基因群。以此为基础，研究肝组织的损伤引起的胞外５'-AMP的变化，以及这种变化可能对肝脏的DNA甲基化水平的动态变化的调节；阐明5'-AMP调控的DNA 甲基化水平变化和肝细胞组织再生相关基因表达的关系。本研究将丰富环境因素对DNA甲基化动态变化的影响机制的认识。

基因组信息编码不仅通过DNA序列也通过表观遗传修饰。DNA甲基化是一种在哺乳动物的表观遗传修饰。在哺乳动物细胞中，DNA甲基化是由DNA甲基转移酶介导，将甲基S-腺苷甲硫氨酸中的甲基转移到DNA中的胞嘧啶C5位置。胞嘧啶甲基化联系各种生物的生长和发育过程，如基因启动或沉默，染色体失活和基因的组织特异性调节。环境因素影响胞外核苷酸5'-AMP水平的变化，并调控基因的表达和生理病理反应，该过程与5'-AMP诱导的基因组DNA甲基化水平的动态变化相关。本课题首先研究了基因组DNA甲基化的节律变化规律，发现典型的重复序列具有每日的节律性变化; 引起基因组DNA每日变化的原因主要是生物钟基因调控DNA甲基化转移酶3a(Dnmt3a), 而不是SAM/ SAH的变化;在生物节律基因Per1Per2双敲小鼠,所有的节律变化都消失; 环境中持续的5’-AMP供应会导致DNA甲基化水平的降低；瞬间的5'-AMP含量变化不会引起基因组DNA甲基化水平的变化，但是会影响DNA启动子部分组蛋白的甲基化水平，从而调控基因的表达；瞬间的5'-AMP含量变化还会调控 mRNA 的polyA中A的甲基化水平，影响mRNA的半衰期。我们的研究结果拓宽了对DNA和RNA甲基化动态变化的机制的认识，可能解释一些代谢疾病如糖尿病，肥胖等的发病机制。