SCAP/SREBP相关通路与精神分裂症伴代谢综合征的作用机制研究

代谢综合征（MetS）的患病率在精神分裂症患者中明显高于普通人群，作为多种危险因素的聚集者，MetS严重影响了患者的生命健康。抗精神病药物能不同程度地引起或加重MetS，可能与患者本身的遗传易感因素有关。国内外相关研究多关注抗精神病药引起代谢综合征某一组分的异常，本项目把代谢综合征作为一个整体表型，在前期已建立的500例氯氮平相关MetS的药物基因组学研究基础上，选择三种非典型抗精神病药，采用前瞻性遗传研究设计，研究药物对SCAP/SREBP（固醇调节元件蛋白）相关通路及miRNA调控的影响，从通路相关基因、miRNA表达、血药浓度三个层次多个维度，来研究非典型抗精神病药与MetS遗传因素之间在脂质代谢途径中的共同交互作用。通过对临床特点、发展规律及其遗传学基础的研究，为非典型抗精神病药的个体化治疗及合理用药提供相关科学依据。

我们通过研究发现中国人群非典型抗精神病药引起代谢综合征的易感基因SREBF1、SREBF2。SREBF1基因的rs11654081-T等位基因在代谢综合症组的分布频率明显高于非代谢综合症组，TT基因型在代谢综合症组分布频率更高，差异具有统计学意义。在SREBF2基因中rs1052717、rs2267443在代谢综合征的患者组中A等位基因频率较高，AA、AG基因型出现的频率更高，差异具有统计学意义。从服药后产生代谢综合征和服药后未产生代谢综合征的两组病例中，我们筛选出3个有差异表达的microRNA：hsa-of miR-330-3，hsa-of miR-18a和hsa-of miR-106b。通过靶基因分析，发现了有4个相关的靶基因：E2F1、CTGF、ESR1和ITCH，进一步进行交互网络分析时，我们发现它们可能与代谢过程的调控有关，尤其是可能和大分子的代谢过程调控相关。.在入组样本中我们选择了服用非典型抗精神药氯氮平的患者，评价国际糖尿病联盟（IDF）和美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP-ATP Ⅲ）代谢综合征诊断标准的一致性。研究表明，IDF与NCEP-ATP Ⅲ诊断标准的一致率为94.35%，两者有很好的一致性，但IDF的代谢综合征标准更贴近中心性肥胖。我们的研究筛选出代谢综合征三个独立危险因素：年龄、腰围及PANSS量表总分。进一步提示我们在临床治疗精神分裂症患者中，那些年龄偏大，腰围增长明显，精神症状评分低的患者更易出现代谢综合征。所以在氯氮平治疗中，尤其要关注具有高龄，腰围增长明显，精神症状相对轻微的患者，定期检测体重、腰围，代谢生化指标，早期宣教饮食控制及锻炼。临床治疗时，需慎重权衡治疗的利弊，谨慎选择及适时调整药物。.目前已发表标注受本项目资助SCI论文8篇（IF>3分6篇，最高IF=7.991），另有1篇SCI论文已接受，1篇under review，发表中文论文4篇，综述2篇，全国会议论文1篇；获发明专利授权1项，申请发明专利2项；共培养3名博士研究生，2名硕士研究生；在该项目的基础上，延伸出新的科研亮点。