高分子化环氧合酶-2抑制剂用于肿瘤治疗的研究

Cyclooxygenase-2 (COX-2) plays crucial roles in chronic inflammation-cancer transition and tumor-promoting inflammatory microenviroment, and is highly-related with tumorigenesis, progression, metastasis and resistance. Therefore, COX-2 is widely accepted as a key target for cancer treatment. However, limited by the serious or even life-threatening system toxicity, small-molecule COX-2 inhibitors are generally not recommended as cancer therapeutics in clinic. The proposal here is to develop a serious of polymeric COX-2 inhibitor drug delivery systems, selectively modulate tumor microenviroment, improve therapeutic efficiencies of conventional chemotherapy and immunotherapy, while reduce unexpected side effects. In detail, we will conjugate small-molecule COX-2 inhibitors with poly (ethylene glycol)-polypeptide copolymers; implant smart linkers and specific ligands targeting to tumor cells and tumor stroma cells for better transmission specificity. After that, the safety and selective modulation effect of these polymeric drugs on tumor microenviroment will be studied. In addition, we will co-load traditional chemotherapeutic drugs into these systems, and combine them with therapeutic tumor vaccines and immune checkpoint mAb, and evaluate the mechanism and utility of these polymeric COX-2 inhibitors in comprehensive chemotherapy and immunotherapy. This study is expected to fully explore the potential of COX-2 inhibitors in cancer therapy, and expand the application of polymeric systems in tumor microenviroment modulation.

环氧合酶-2（COX-2）是炎-癌转变和肿瘤炎性微环境中的关键酶，以COX-2为靶点的治疗引起了广泛关注，但是受限于毒副作用，小分子COX-2抑制剂的临床价值始终无法显现。本项目拟设计制备高分子化COX-2抑制剂，充分发挥纳米给药技术降毒增效的优势，实施对肿瘤微环境的靶向性调控，提升常规化疗和免疫疗法的治疗效果。具体地，利用PEG化聚氨基酸高分子，化学键合小分子COX-2抑制剂；根据肿瘤组织的特点，引入智能响应性连接和对肿瘤细胞和基质细胞靶向性设计，增强传输的特异性；系统研究高分子化COX-2抑制剂的降毒增效优势及对肿瘤微环境选择性调控的作用机制；与常规化疗药物共载、与治疗型疫苗和免疫检测点单抗联用，深入评估用于化疗和免疫疗法增敏方面的实际价值和协同机制。通过本项目的实施，充分挖掘COX-2抑制剂用于肿瘤治疗方面的价值，拓展高分子载体在肿瘤微环境调控方面的研究与应用。

肿瘤微环境正逐渐成为当前肿瘤治疗研究的焦点。本项目聚焦于环氧合酶-2（COX-2）这一炎-癌转变和肿瘤炎性微环境中的关键酶，针对小分子COX-2抑制剂的临床肿瘤治疗价值无法发挥的问题，提出设计高分子化的COX-2抑制剂，充分发挥药物缓释材料的降毒增效和靶向控释的优势，实施对肿瘤微环境的靶向调控，提升常规化疗及免疫疗法的治疗效果。在具体实施过程中，本项目分别以聚氨基酸和葡聚糖为材料基础，并根据肿瘤组织微环境的特点，设计了一系列敏感键合的地塞米松和阿司匹林高分子药物，证明了高分子化及智能响应性设计可以选择性提升COX-2抑制剂药物在肿瘤组织中的富集，有效缓解肿瘤组织的免疫抑制微环境，大幅提升PD-1抗体对肿瘤的治疗效果；随着对肿瘤微环境的研究深入，本项目还提出了调控肿瘤菌群微环境的研究新思路，并设计了纳米药物实施对肿瘤菌群微环境的靶向调控，为肿瘤微环境的研究开辟了新的方向；结合临床实践，本项目还发展了基于高分子材料的肿瘤术后微环境调控新思路，设计了可喷涂局部COX-2抑制剂缓释材料，为中晚期肿瘤的术后复发和转移问题提供了有临床意义和转化潜力的解决方案。本项目有力证明了药物缓控释材料的合理设计在提升药物疗效方面的巨大价值，所设计的葡聚糖-阿司匹林敏感键合药（P3C-Asp）联合PD-1抗体在小鼠结肠癌模型上实现了完全治愈；所提出的纳米技术进行肿瘤菌群微环境精准调控的研究思路引起广泛关注，项目负责人受邀在2019年癌症纳米技术戈登研究会议进行主题报告；所设计的高分子免疫植入件可以完全抑制肿瘤的术后复发，具有巨大的临床开发潜力，文章发表后被搜狐、澎湃新闻等多家门户网站推送报道。在本项目的支持下，项目组先后在Nature Nanotechnology, Nature Communications, Advanced Materials等杂志发表研究及综述论文24篇，其中IF>10.0的9篇，IF>6.0的16篇；申报中国发明专利4项；参加国内外学术会议并做口头报告或墙报展示15人次；培养博士研究生5名，硕士研究生2名。