PTO诱导肿瘤干细胞凋亡的分子机制

肿瘤干细胞可能是肿瘤发生、临床药物耐受和癌症复发的重要原因。肿瘤干细胞有很强的抗凋亡能力，但其凋亡的机制仍不明了。我们前期建立了一株来自结肠癌临床样本且具有肿瘤干细胞特征的细胞系P3C,高表达Bcl-2等抑制细胞凋亡分子，对临床化疗药物不敏感。我们筛选出一种小分子化合物代号PTO能高效特异诱导P3C发生细胞凋亡。在此基础上，本项申请将分析PTO诱导肿瘤干细胞凋亡的分子机制，明确Bcl-2家族蛋白和Oct4调控的凋亡相关基因在肿瘤干细胞凋亡中的作用，分析这些凋亡相关基因和线粒体在肿瘤干细胞维持中的关键作用。通过比较肿瘤干细胞和普通癌细胞凋亡途径的异同，探讨肿瘤干细胞特异的凋亡机制。合成PTO类似物，分析这些类似物杀伤肿瘤干细胞的特异性和药物构效关系。这些工作将为肿瘤干细胞凋亡机制的基础研究提供新的认识，同时为临床肿瘤治疗提供新的思路。

肿瘤干细胞在肿瘤转移中发挥关键作用，但具体作用机制目前尚不清楚。我们发现在CD44阳性的肿瘤干细胞中，有一类特异表达细胞型朊蛋白的亚群，这一亚群细胞具有显著增强肿瘤侵袭的能力。细胞型朊蛋白具有抑制凋亡的作用，我们发现表达细胞型朊蛋白的肿瘤干细胞通过上皮-间充质转化和ERK信号通路来促进肿瘤侵袭。我们制备了一批细胞型朊蛋白的单克隆抗体，体外和体内实验表明该抗体能显著抑制肿瘤的生长和侵袭。同时我们发现在临床病例中，细胞型朊蛋白的表达水平与转移显著正相关，与病人的生存期显著负相关，提示细胞型朊蛋白可能作为临床肿瘤病人预后的标志分子，并作为抑制肿瘤转移肿瘤的靶点，具有重要的生物学意义。