人脑进化过程中snoRNA的功能

Transcriptome changes in human brain have long been suggested to play an important role in the evolution of human cognitive ability. However, the regulatory mechanism of human specific gene expression in brain and its function on cognition evolution are still unclear. snoRNAs (Small nucleolar RNAs) is a class of small non-coding RNA with existence in nucleolus of eukaryotes. They can regulate gene expression, alternative splicing and chromatin compaction. In addition, they are also associated with diseases of cognitive ability, such as autism and Prader-Willi syndrome. In this project, we will identify human specific expressed snoRNAs in prefrontal cortex of human, chimpanzee and rhesus macaque samples from birth to old age by high-throughput sequencing. Then, we will explore the regulatory relationships between these snoRNAs and gene expression and alternative splicing in human brain. After that, we will identify potential roles of snoRNAs in human brain development. Our project will be the snoRNA study of multiple species in human brain evolution. Moreover, it will provide further insight into the molecular mechanism of cognition evolution in human brain.

转录组水平变化长期以来被认为与人脑认知能力进化密切相关。然而，人脑特异基因表达的调控机制及其对人脑功能进化的作用仍知之甚少。snoRNA（核仁小RNA）是分布于真核细胞核仁中的小分子非编码RNA，能够调控基因表达和可变剪接以及染色质结构，并且与认知功能疾病自闭症和Prader-Willi综合症有关。本项目拟通过高通量测序技术系统测定人、黑猩猩和恒河猴从出生到老年脑组织样本中snoRNA的表达量，首先鉴定出人脑前额叶皮质特异表达的snoRNA, 进而在转录组水平上研究这些snoRNA对于人脑基因表达和可变剪接的调控关系，鉴定对人脑特异性发育过程具有潜在调控作用的snoRNA。本项目将是对snoRNA在人脑进化中作用的多物种系统性研究，对于探寻人脑认知能力的分子调控机制具有重要意义。

snRNA和snoRNA是功能和进化保守的转录加工元件。本研究通过高通量测序技术检测人、黑猩猩、恒河猴和小鼠大脑前额叶皮质snRNA和snoRNA丰度，进而研究其表达进化。我们的结果发现snRNA表达是相对比较保守的，而185个检测的snoRNA基因和134个检测的snoRNA基因家族中分别有44%和40%表现出物种间显著的表达差异。snRNA和snoRNA的表达差异包括一些人类独有的剧烈变化：U1 snRNA上调表达10倍和SNORA29下调表达1000倍。SNORA29表达量下降可能归因于影响二级结构稳定性的两个突变。使用原位杂交，我们进一步将SNORA29的表达定位在神经元的核仁区。将SNORA29在人SH-SY5Y细胞过表达后进行RNAs-seq，对296个人细胞系特异的差异表达基因进行KEGG功能注释，发现SNORA29在原本低表达的人细胞系过表达后，相比于在恒河猴细胞系过表达，受影响的差异表达基因功能主要与神经系统疾病密切相关。经生物信息学分析，其中MAP1B同时也是SNORA29的潜在靶基因。SNORA29调控MAP1B进而调节神经发育的研究工作正在进行。综上所述，本项目是对snoRNA在人脑进化中作用的多物种系统性研究，对于探寻人脑认知能力的分子调控机制具有重要意义。