基于介孔氧化硅的智能胰岛素控制释放系统

Diabetes mellitus, following cardiovascular diseases and cancers, is becoming one of the chronic and non-infectious diseases, which seriously affects human health. For insulin-dependent patients, it's of great significance to release the insulin precisely according to the blood glucose fluctuation. The smart glucose-responsive insulin delivery system has significant application value in alleviating the suffering of diabetics, improving patient compliance and enhancing the bioavailability of insulin. Based on the mesoporous silica nanoparticles with large pores (8～10 nm) and small particles sizes (150～200 nm), the smart glucose-responsive insulin delivery system will be constructed, using phenyl borates with different structures as glucose-sensitive unit and functional zinc oxide nanoparticles as the capping agent. The effects of different phenyl borates on the glucose responsive ranges and the controlled release of insulin will be investigated. Considering the fluctuation range of human blood glucose, novel insulin delivery system will be constructed to achieve the real-time control of insulin release when blood glucose concentration changes. The result of this project will provide an innovative approach to the development of novel insulin delivery system.

糖尿病已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人类健康的重要慢性非传染性疾病。对于胰岛素依赖型患者，根据人体血糖浓度精准地进行胰岛素注射治疗具有非常重要的意义。基于葡萄糖响应的智能胰岛素控制释放系统在减轻病人痛苦，提高患者顺应性以及胰岛素生物利用度等方面有着重要的应用价值。本项目以大孔径/小粒径介孔氧化硅为胰岛素载体，不同结构的苯基硼酸酯为葡萄糖敏感响应单元，表面功能化的纳米氧化锌为介孔堵孔剂，构建基于葡萄糖响应的智能胰岛素释放系统。系统研究不同敏感响应单元对葡萄糖的响应浓度范围及胰岛素控制释放效果；结合人体血糖浓度波动范围，构建基于葡萄糖响应的新型胰岛素智能释放系统，以实现根据人体血糖浓度变化而实时控制胰岛素的释放。本项目的研究成果将为新型胰岛素传输系统的研究提供新的思路。

糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病，胰岛素是1型糖尿病患者和中晚期2型糖尿病患者不可缺少的药物。目前，胰岛素的主要给药方式是皮下注射，患者顺应性较差。基于葡萄糖响应的智能胰岛素控制释放系统在减轻病人痛苦，提高患者顺应性以及胰岛素生物利用度等方面有着重要的应用价值。本项目以大孔径/小粒径介孔氧化硅为载体，不同结构的苯基硼酸酯为葡萄糖敏感响应单元，表面功能化的纳米氧化锌为堵孔剂，构建了基于葡萄糖响应的智能胰岛素释放系统Insulin@ZnO-P@G-MSN、Insulin@ZnO-3@G-MSN和Insulin@ZnO-4@G-MSN。体外测试结果显示，在葡萄糖刺激下，Insulin@ZnO-P@G-MSN表现出良好的胰岛素释放性能，且释放出的胰岛素与标准胰岛素构象一致，结构未受破坏。细胞毒性实验结果显示， Insulin@ZnO-P@G-MSN在高浓度（200 μg/mL）下显示出较高的细胞存活率（>90 %），表现出较好的生物相容性。对于Insulin@ZnO-3@G-MSN而言，在25 mM、50 mM、100 mM葡萄糖条件下，胰岛素释放量分别为19%，21%，27%；对于Insulin@ZnO-4@G-MSN而言，在10 mM、25 mM、50 mM葡萄糖条件下，胰岛素释放量分别为21%，41%，64%。在此基础之上，我们构建了1型糖尿病大鼠模型，选取Insulin@ZnO-4@G-MSN进行了在体血糖调控实验。结果表明，Insulin@ZnO-4@G-MSN具有很好的血糖调控能力，在相同的剂量下，注射了Insulin@ZnO-4@G-MSN的大鼠血糖在100-200 mg/dL的持续时间约为8 h，而注射了纯胰岛素的大鼠血糖在100-200mg/dL的持续时间仅为4.5小时。糖耐受性实验结果表明，Insulin@ZnO-4@G-MSN能够模拟正常胰岛的功能，在血糖升高时释放胰岛素，调控大鼠的血糖。正常大鼠血糖测试结果表明，在正常血糖范围内，胰岛素纳米载药系统并不释放胰岛素，不会造成“低血糖”，进一步证明了我们所设计的胰岛素纳米载药系统的“智能性”和安全性。