沉默因子NRSF对环境重金属铅作用下突触异常关键蛋白的调控机制

Lead exposure leads to synaptic abnormalities may be one of the important mechanism of Lead damage to learning and memory behavior. Lead exposure can lead to NMDA, SV2C,BDNF， Syn and SNAP-25 which play an important role in maintenance of synaptic morphology and function mRNA levels decrease. Lead can interfere the transcriptional activity of transcription factors and regulate downstream gene transcription. Neuron restrictive silencer factor (NRSF) is a zinc finger protein transcriptional repressor factor that represses or silences genes by recruitment to its cognate the neuron restrictive silencer element (NRSE) regulator sites.Using bioinformatics analysis, we found that NMDA, SV2C, BDNF, Syn and SNAP-25 promoters contained a NRSE regulator site. so based on the Preliminary experiments. we will explore that the effects of Lead on the expression and transcription activity of NRSF. We will ivestigate whether Lead regulates NMDA, SV2C, BDNF, Syn and SNAP-25 the transcriptional level through affectting NRSF transcription activity, Interfering NRSF expression whether can restore effect of Lead on the transcription level of NMDA, SV2C, BDNF, Syn and SNAP-25. This will further clarify the neurotoxicity of Lead molecular mechanisms and provide important theoretical and practical significance in looking for new treatment of Lead poisoning drugs.

铅暴露导致突触异常可能是铅损害学习和记忆行为的重要机制之一，铅暴露可导致NMDA、SV2C、BDNF、Syn和SNAP-25这些在维持突触形态和功能中起关键作用蛋白的mRNA水平下调。铅可通过干扰转录因子的转录活性来改变其调控的下游基因的转录。神经元限制性沉默因子（NRSF）是一个锌指蛋白转录抑制因子，它对含NRSE作用元件的基因产生抑制作用，根据生物信息学发现NMDA、SV2C、BDNF、Syn和SNAP-25启动子区含有NRSE作用元件，因此本项目在预实验基础上将进一步研究铅暴露对NRSF的表达和转录活性影响。明确铅是否通过影响NRSF的转录活性来调控NMDA、SV2C、BDNF、Syn和SNAP-25的转录水平，干扰NRSF表达是否能逆转铅对其转录水平的影响，这将进一步阐明铅的神经毒性分子机制和寻找新的治疗铅中毒药物有重要的理论和实际指导意义。

铅是一种广泛存在于自然界的有毒重金属，长期铅暴露可造成机体多个系统损伤，其中铅对神经系统，尤其是对婴幼儿和儿童智力发育及学习记忆具有严重危害。研究表明长时程增强 (Long-term potentiation, LTP) 作为突触可塑性表现形式之一是学习记忆的基础，因此铅暴露导致突触异常可能是铅损害学习和记忆行为的重要机制之一。NMDA (N-methy-D-aspartat) 受体，是谷氨酸受体的一个亚型，NMDA 受体在神经元树突、轴突结构的发育和突触的可塑性等方面起重要作用。研究发现铅暴露可导致NMDA、SV2C、BDNF、Syn 和 SNAP-25 这些在维持突触形态和功能中起关键作用蛋白的表达发生改变。铅可通过干扰转录因子的转录活性来改变其调控的下游基因的转录。神经元限制性沉默因子(NRSF) 是一个锌指蛋白转录抑制因子，它对含 NRSE 作用元件的基因产生抑制作用，根据生物信息学发现 NMDA、SV2C、BDNF、Syn 和 SNAP-25 启动子区含有 NRSE 作用元件，因此本项目在预实验基础上进一步研究铅暴露对 NRSF 的表达和转录活性影响，明确铅是否通过影响 NRSF 的转录活性来调控 NMDA、SV2C、BDNF、Syn 和 SNAP-25 的转录水平，干扰 NRSF 表达是否能逆转铅对其转录水平的影响，之后我们筛选出一系列相关基因：NRSF、SV2C、HMGB1、HO-1、ZNT3、SIRT1 和 Fyn 进行研究。我们的研究结果表明铅暴露可上调 NRSF 的表达，抑制其下游靶基因 SV2C 的转录水平，从而下调 SV2C mRNA 的表达，影响神经递质的正常释放，损伤神经元功能，导致其学习和记忆能力受损。本项目研究结果将对铅的神经毒性分子机制和寻找新的治疗铅中毒药物有重要的理论和实际指导意义。