基于黄酮羧酸配位化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

In recent years malignant tumor has been one of the main causations of death. Considerable research efforts have been made to develop novel metal-based antitumor complexes with the aim of improving effectiveness and reducing the severe side effects of the current clinical platinum chemotherapeutic agents, such as cisplatin and its analogues. Although thousands of new complexes were designed and investigated on their activities, only a few of them entered the clinical trials, and less was registered and emerged as the first-line treatment of choice, due to their shortcomings. It is suggested that the biological activity of an organic ligand can be increased when coordinated with suitable metal ion. In this project, we try to synthesize coordination complexes with antitumor activities by use of flavone carboxylic acids to assemble with some metal ions in living creature. The structures of the complexes will be characterized by means of elemental analysis, FT-IR, X-ray single crystal diffraction analysis. The antitumor activities and the toxicities of the complexes will be evaluated by the results of screening of antitumor activities and immune activities. The molecular mechanisms of tumor cells apoptosis induced by flavone carboxylic acids metal complexes and mechanisms of interaction of the complexes with DNA will be discussed,which lay the foundation of development of new efficient antitumor drugs, and provide a new consideration for novel antitumor drugs design.

由于目前临床使用的铂类抗癌药物的缺点和癌症的巨大危害，研究高效、低毒、无抗药性的新型金属基抗癌药物具有重要意义，但当前这方面研究的设计策略未见显著效果。以具有药理活性的有机成分为配体，发挥活性有机成分和金属离子的双向协同作用是创新此类药物的新途径。在本项目中，我们应用金属-有机配合物的设计合成策略，以配合物结构和抗肿瘤性能的调控为目的，设计并合成黄酮羧酸为有机配体，利用黄酮类化合物的抗肿瘤活性、羧基的配位优势，与生物体内微量金属离子组装金属配合物。通过结构表征阐明配合物抗肿瘤活性的化学基础，结合抗肿瘤活性筛选与免疫活性的研究结果评价配合物的抗肿瘤活性和毒性。通过配合物诱导肿瘤细胞凋亡及与肿瘤细胞DNA相互作用的研究，从细胞和分子水平探讨金属配合物抗肿瘤活性作用机制，总结构效关系，为黄酮类抗肿瘤金属配合物的合成和应用提供理论依据和技术支持。

项目执行期内，项目组成员分工合作，顺利完成了项目的研究目标和研究内容，取得了一些有意义的研究成果。项目组成员建立了黄酮羧酸类化合物的合成路线，以简单的起始原料通过5步反应全合成了黄酮羧酸化合物，并利用此合成路线合成了5种黄酮羧酸化合物为有机配体。将这些有机配体作为连接子，利用晶体工程策略，使其与生物相容性的金属离子或金属簇组装，在溶剂热反应条件下，得到了3个黄酮羧酸配合物，利用X-射线单晶衍射、热重实验、元素分析、红外光谱等技术手段表征其结构。采用MTT法和CCK-8试剂盒研究了complex 2对5种肿瘤细胞株的细胞毒活性。结果显示其对5种供试细胞株均有不同程度的生长抑制作用。 流式细胞仪检测发现低浓度的complex 2即可阻滞细胞分裂周期。与对照配体和金属盐的实验结果对比，初步认为complex 2发挥了有机配体和金属离子抗肿瘤活性的协同作用。将complex3 制成纳米晶，通过后修饰，接叶酸靶点，提高了其在培养基中的分散性、稳定性和对细胞的亲合性。研究了complex 1作为路易斯酸催化，吸收CO2，将七种环氧化合物底物转化为有机环碳酸酯的催化活性，为温室气体CO2的绿色、高效利用提供可供参考的方法。.项目实施过程中，存在的主要问题是配合物在培养基中的分散性较差，我们采取研磨或降低配合物粒径生成纳米晶的方法来解决这个问题。项目的实施虽然筛选到在体外细胞实验中具有一定抗肿瘤活性的配合物，但其在体内的抗肿瘤活性还未进行探索，这是项目组成员后续计划进行的工作。