ICC胃动素受体在红霉素促胃肠动力中的作用及机制研究

Feeding intolerance is a common clinical syndrome of neonatal period, which is characterized by a series of gastrointestinal disorders and may leads to some diseases such as malnutrition.The clinical studies have found that low-dose erythromycin can promote gastrointestinal motility and improve clinical symptoms of feeding intolerance in newborns.The effect of erythromycin to promote the gastrointestinal motility is thought to be related to the motilin receptor of gastrointestinal tract, but the mechanism is not clear.Our studies have found that the motilin receptor is expressed in the interstitial cells(ICC) that could pace a gastrointestinal rhythm of slow wave and have proved that the ICC mediated the motilin receptor agonist to promote gastrointestinal dynamic action.Therefore, this subject intends to choose the motilin receptor of ICC surface as a breakthrough, then to study the related molecular mechanisms between erythromycin and the motilin receptor of ICC, and to further clarify the mechanism of the erythromycin promoting gastrointestinal motility and to provide a theoretical basis for the low-dose erythromycin treating the feeding intolerance.

新生儿喂养不耐受（Feeding intolerance），是新生儿时期出现的，以一系列胃肠功能紊乱为特征的临床症候群。主要表现为进行性加重的腹胀、胃潴留、呕吐，若不及时治疗可导致营养缺乏相关性疾病的出现，增加感染机会，提高基础疾病的致病率和致死率。研究表明，喂养不耐受的出现与胃肠动力障碍的产生密切相关。红霉素(Erythromycin,EM)作为一种促进胃肠运动的药物，在临床中对它的使用有助于改善患儿喂养不耐受的临床症状，显著减少肠外营养相关性疾病的发生。红霉素的这种促胃肠动力作用被认为是其与消化道的胃动素受体（motilin receptor,MTLR）结合后所产生的。但是，关于它们结合后如何产生促动力的相关作用机制，目前并不十分明确。因此，本课题组拟以消化道的胃动素受体为突破口，研究红霉素与胃动素受体结合后产生促胃肠动力的相关分子及作用途径，以期进一步阐明红霉素治疗该疾病的分子生物学

新生儿喂养不耐受（Feeding intolerance，FI），是新生儿时期出现的，以一系列胃肠功能紊乱为特征的临床症候群。主要表现为进行性加重的腹胀、胃潴留、呕吐，若不及时治疗可导致营养缺乏相关性疾病的出现，增加感染机会，提高基础疾病的致病率和致死率。研究表明，喂养不耐受的出现与胃肠动力障碍的产生密切相关。红霉素(Erythromycin,EM)作为一种促进胃肠运动的药物，在临床中对它的使用有助于改善患儿喂养不耐受的临床症状，显著减少肠外营养相关性疾病的发生。红霉素的这种促胃肠动力作用被认为是其与消化道的胃动素受体（motilinreceptor,MTLR）结合后所产生的。课题组前期研究发现ICC在介导肠道肌肉收缩过程中起到关键性作用，且培养出兔肠道ICC，发现其细胞膜上存在胃动素受体。本课题组以消化道的ICC、胃动素受体为突破口，分别从胃食管反流病动物模型及临床新生儿喂养不耐受临床病例角度，研究红霉素与胃动素受体结合后产生促胃肠动力的相关分子及作用途径，进一步阐明红霉素治疗该疾病的分子生物学机制。本课题通过对新生儿喂养不耐受临床病例药物治疗及胃食管反流病动物模型ICC形态分布及相关电生理的变化进行研究后发现，幼兔模型胃食管反流的发生与ICC的表达情况相关，胃食管反流模型的胃肠道动力与对照组相比显著下降，红霉素促进了胃食管反流模型中肌条组织的运动，在疾病模型中，ICC介导了红霉素对胃肠道的促动力作用；相关临床研究发现短期微量EM的使用既能改善FI早产儿胃肠功能，又不影响生命早期肠道微生物定植，新生儿出生后肠道微生物处于动态变化过程中，每个新生儿都有其独特的肠道微生物菌群图谱，FI患儿肠道微生物多样性指数低于健康早产儿，且组内肠道微生物群落结构相似性较组间高，肠道微生物群落多样性指数的降低及群落结构紊乱可能是引起早产儿FI 的重要因素。以上结果提示ICC在新生儿喂养不耐受发病过程中起到重要作用。该结论对于深入理解FI等胃肠动力障碍性疾病具有重要的理论意义，对新生儿喂养不耐受早期应用微量红霉素奠定了理论基础。